Вещества, способные ингибировать цитохром Р450 1А2 (CYP1A2), представляют собой перспективный класс новых лекарственных средств, применение которых в клинической практике может стать важным звеном в профилактике онкологических заболеваний. Данная работа посвящена компьютерному моделированию трехмерной структуры CYP1A2 и поиску его новых ингибиторов с помощью скрининга баз данных низкомолекулярных соединений. Моделирование CYP1A2 основывалось на гомологии с бактериальными цитохромами P450 с известной трехмерной структурой. С целью оптимизации структуры активного центра CYP1A2 были созданы модели его комплексов с характерными субстратами (кофеином и 7-этоксирезурфином) с последующей их оптимизацией методами молекулярной динамики в присутствии растворителя. Далее, средствами программ DockSearch и LeapFrog были созданы модели 24 комплексов CYP1A2 с известными лигандами, для которых известны экспериментальные значения константы диссоциации (Kd). На основе этих комплексов была построена 3D-QSAR модель с хорошей предсказательной силой. На заключительном этапе был выполнен поиск лигандов CYP1A2 в базе низкомолекулярных соединений (более 23000 веществ из базы данных фирмы Maybridge и 112 известных лигандов CYP1A2 из базы данных Metabolite фирмы MDL). Было получено 680 потенциальных лигандов CYP1A2 с предсказанной величиной Kd, сравнимой с известными лигандами. В это число вошли 73 соединения из 112 известных лигандов, введенных в качестве внутреннего контроля в тестируемую базу данных.
Белкина Н.В., Скворцов В.С., Иванов А.С., Арчаков А.И. (1998) Моделирование трехмерной структуры цитохрома P450 1A2 и поиск его новых лигандов. Вопросы медицинской химии, 44(5), 464-473.
Белкина Н.В. и др. Моделирование трехмерной структуры цитохрома P450 1A2 и поиск его новых лигандов // Вопросы медицинской химии. - 1998. - Т. 44. -N 5. - С. 464-473.
Белкина Н.В. и др., "Моделирование трехмерной структуры цитохрома P450 1A2 и поиск его новых лигандов." Вопросы медицинской химии 44.5 (1998): 464-473.
Белкина, Н. В., Скворцов, В. С., Иванов, А. С., Арчаков, А. И. (1998). Моделирование трехмерной структуры цитохрома P450 1A2 и поиск его новых лигандов. Вопросы медицинской химии, 44(5), 464-473.
Metabolite ISIS™/Base, Molecular Design Limited Information Systems, Inc., 14600 Catalina Street, San Leandro, California, 94577, USA. Scholar google search
Sybyl 6.4, Tripos Inc., 1699 South Hanley Road, St Louis, Missouri, 63144, USA. Scholar google search
Sklenar H., Eisenhaber F., Poncin M., Lavery R. (1990), Theoretical Biochemistry and Molecular Biophysics. (Eds. D.L.Beveridge & R. Lavery). Adenine Press. pp.317-335. Scholar google search
Tuck S.F., Hire K., Shimizu Т., Hatano M., Ortiz deMontellano P.R. (1993), Biochemistry, 32. p.2548-2553. Scholar google search
