1. Лаборатория структурно-функционального конструирования лекарств, Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича РАМН 2. Национальный институт рака, Национальный институт здоровья
Раздел: Экспериментальные/клинические исследование
Поиск и оптимизация новых ингибиторов интегразы ВИЧ-1 является актуальной задачей, вследствие имеющих место недостатков существующих лекарств для терапии ВИЧ/СПИД, обусловленных наличием побочных эффектов, высокой стоимостью лечения и возникновением резистентности. В работе продемонстрирована перспективность применения компьютерных методов для поиска и оптимизации ингибиторов реакции 3'-процессинга, осуществляемой интегразой ВИЧ-1. Показана возможность применения специализированной версии компьютерной программы PASS для поиска среди коммерчески доступных образцов химических соединений оригинальных ингибиторов реакции 3'-процессинга, принадлежащих к новому химическому классу. Сравнение общих фармакологических профилей, рассчитанных с помощью PASS для выборки оригинальных ингибиторов интегразы и выборки ингибиторов, известных из литературы, показало, что прогнозируемая селективность оригинальных соединений в среднем сопоставима с селективностью известных ингибиторов, а вероятность проявления побочных/токсических эффектов ниже у оригинальных веществ. Отличия фармакологических профилей оригинальных соединений от известных из литературы ингибиторов 3'-процессинга указывают на существенную новизну веществ изучаемого нами химического класса. Анализ расчетных параметров QikProp, характеризующих ADME свойства молекул, показал, что для оригинальных соединений имеют место значительно меньшие отклонения от диапазона рекомендуемых значений по сравнению с параметрами для ингибиторов интегразы, известных из литературы. Сделан вывод о более высокой перспективности изучаемых нами оригинальных веществ по сравнению с известными из литературы ингибиторами 3'-процессинга.
Дружиловский Д.С., Филимонов Д.А., Лиао Ч., Пич М., Никлаус М., Поройков В.В. (2009) Компьютерный поиск и оптимизация новых ингибиторов интегразы вируса иммунодефицита человека. Биомедицинская химия, 55(5), 544-557.
Дружиловский Д.С. и др. Компьютерный поиск и оптимизация новых ингибиторов интегразы вируса иммунодефицита человека // Биомедицинская химия. - 2009. - Т. 55. -N 5. - С. 544-557.
Дружиловский Д.С. и др., "Компьютерный поиск и оптимизация новых ингибиторов интегразы вируса иммунодефицита человека." Биомедицинская химия 55.5 (2009): 544-557.
Дружиловский, Д. С., Филимонов, Д. А., Лиао, Ч., Пич, М., Никлаус, М., Поройков, В. В. (2009). Компьютерный поиск и оптимизация новых ингибиторов интегразы вируса иммунодефицита человека. Биомедицинская химия, 55(5), 544-557.
Переводная версия в журнале «Biomedical Chemistry (Moscow) Supplement Series B»:10.1134/S1990750810010087
Список литературы
Siegal F.P., Lopez C., Hammer G.S., Brown A.E., Kornfeld S.J., Gold J., Hassett J., Hirschman S.Z., Cunningham-Rundles C., Adelsberg B.R. (1981) New Engl. J. Med., 305, 1439-1444. Scholar google search
Barre-Sinoussi F., Chermann J.C., Rey F., Nugeyre M.T., Chamaret S., Gruest J. Dauguet C., Axler-Blin C., Vezinet-Brun F., Rouzioux C., Rozenbaum W., Montagnier L. (1983) Science, 220, 868-871. CrossRef Scholar google search
Sabin C.A., Smith C.J., Youle M., Lampe F.C., Bell D.R., Puradiredja D., Lipman M.C., Bhagani S., Phillips A.N., Johnson M.A. (2006) AIDS, 20, 67-71. Scholar google search
Pommier Y., Johnson A.A., Marchand C. (2005) Nature Rev. Drug Discov., 4, 236-248. Scholar google search
Boros E.E., Edwards C.E., Foster S.A., Fuji M., Fujiwara T., Garvey E.P., Golden P.L., Hazen R.J., Jeffrey J.L., Johns B.A., Kawasuji T., Kiyama R., Koble C.S., Kurose N., Miller W.H., Mote A.L., Murai H., Sato A., Thompson J.B., Woodward M.C., Yoshinaga T. (2009) J. Med. Chem., 52, 2754-2761. Scholar google search
Zhao X.Z., Maddali K., Vu B.C., Marchand C., Hughes S.H., Pommier Y., Burke T.R. Jr. (2009) Bioorg. Med. Chem. Lett., 19, 2714-2717. Scholar google search
Hazuda D.J., Felock P., Witmer M., Wolfe A., Stillmock K., Grobler J.A., Espeseth A., Gabryelski L., Schleif W., Blau C., Miller M.D. (2000) Science, 287, 646-650. CrossRef Scholar google search
Garrido C., de Mendoza C., Soriano V. (2008) Enferm. Infecc. Microbiol. Clin., 12, 40-46. Scholar google search
Chen X., Tsiang M., Yu F., Hung M., Jones G.S., Zeynalzadegan A., Qi X., Jin H., Kim C.U., Swaminathan S., Chen J.M. (2008) J. Mol. Biol., 380, 504-519. Scholar google search
da Silva C.H., da Silva V.B., Taft C.A. (2008) Drug Metab. Lett., 2, 256-260. Scholar google search
Dayam R., Al-Mawsawi L.Q., Zawahir Z., Witvrouw M., Debyser Z., Neamati N. (2008) J. Med. Chem., 51, 1136-1144. Scholar google search
Ramkumar K., Tambov K.V., Gundla R., Manaev A.V., Yarovenko V., Traven V.F., Neamati N. (2008) Bioorg. Med. Chem., 16, 8988-8998. Scholar google search
Jaganatharaja J., Gowthaman R. (2006) Bioinformation, 1, 112-117. Scholar google search
Makhija M.T., Kulkarni V.M. (2002) J. Computer-Aided Mol. Des., 16, 181-200. Scholar google search
Poroikov V., Druzhilovsky D., Shevelev S., Gottikh M., Nicklaus M. (2008). Abstr. 4-th International Conference "Genomics, Proteomics, Bioinformatics and Nanobiotechnologies for Medicine", Moscow, p. 69. Scholar google search
Da Silva C.H., da Silva V.B., Taft C.A. (2008) Drug Metab. Lett., 2, 256-260. Scholar google search
Geronikaki A., Druzhilovsky D., Zakharov A., Poroikov V. (2008) SAR QSAR Environ Res., 19, 27-38. Scholar google search
Filimonov D., Poroikov V. (2008). Chemoinformatics Approaches To Virtual Screening. Ed. Varnek A., Tropsha A. Cambridge: RSC Publishers, pp. 182-216. Scholar google search
Филимонов Д.А., Поройков В.В. (2006). Рос. хим. журн., 50(2), 66-75. Scholar google search
Poroikov V., Filimonov D., Lagunin A., Gloriozova T., Zakharov A. (2007) SAR & QSAR Environ. Res., 18, 101-110. Scholar google search
Poroikov V., Lagunin A., Filimonov D. (2005) In: QSAR and Molecular Modelling in Rational Design of Bioactive Molecules. Eds. Esin Aki Sener, Ismail Yalcin, Ankara (Turkey), CADD & D Society, pp.514-515. Scholar google search
Druzhilovsky D.S., Filimonov D.A., Lagunin A.A., Gloriozova T.A., Poroikov V.V. (2007) Abstr. 4rd Internat. Symp. "Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources (CMTPI-2007)", Moscow, p.175. Scholar google search
Поройков В.В., Дружиловский Д.С., Филимонов Д.А., Шевелев С.А., Готтих М.Б., Никлаус М.К. (2007) Тез. Докл. XIV Российского национального конгресса "Человек и лекарство", Москва, с.311. Scholar google search
