1. Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН 2. Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского 3. Институт металлоорганической химии им. Г.А. Разуваева РАН 4. Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова,
Химический факультет 5. UMR-CNRS 6264, Университет Экс-Марсель 1 и 2, Факультет Сент-Жером
Раздел: Экспериментальные/клинические исследование
Антимитотический агент комбретастатин А4 (СА-4) сравнительно недавно предложен в качестве антиваскулярного средства для противоопухолевой терапии. С целью уменьшения системной токсичности за счет применения в виде липосомальных препаратов, в данной работе синтезированы новые липофильные пролекарства - олеоильные производные СА-4 и его 4-арилкумаринового аналога (ArC): СА4-Ole и ArC-Ole, соответственно. Показано, что липосомы среднего диаметра 100 нм, полученные на основе яичного фосфатидилхолина и фосфатидилинозита из пекарских дрожжей, количественно включают до 15 моль-% СА4-Ole или 7 моль-% ArC-Ole. Также получены липосомы с пролекарствами, оснащённые тетрасахаридным лигандом селектинов, а именно сиалил-Lewis X (SiaLeX), с целью адресной доставки к эндотелию формирующейся de novo сосудистой системы. Противоопухолевые свойства in vivo изучали на модели медленно растущего рака молочных желез (РМЖ) мышей. В используемых дозировке (22 мг/кг) и протоколе введения (4 раза с интервалом в одну неделю, начиная с появления пальпируемых опухолей) цитостатик СА-4 не оказал противоопухолевого действия, более того, даже стимулировал рост РМЖ. Липосомальные формы CA4-Ole не оказывали стимулирующего действия на рост опухолей. Однако, для получения выраженного противоопухолевого эффекта, очевидно, необходимо увеличить кратность введения препаратов липосом. Новый антимитотический агент ArC показал меньший на порядок уровень цитотоксичности in vitro в культуре клеток карциномы молочной железы человека. Тем не менее, при испытаниях на мышиной модели РМЖ полученный аналог показал противоопухолевый эффект в двухкратной эквивалентной дозе по СА-4. Результаты показывают перспективность применения ArC-Ole в липосомах, оснащённых SiaLeX: препарат частично подавлял рост опухоли уже после второго введения. Необходим дальнейший подбор доз и режимов введения ArC и препаратов липосом с ArC-Ole.
Моисеева Е.В., Кузнецова Н.Р., Свирщевская Е.В., Бовин Н.В., Ситников Н.С., Шавырин А.С., Белецкая И.П., Комб С., Федоров А.Ю., Водовозова Е.Л. (2012) Липосомальные формы пролекарств комбретастатина а4 и его 4-арилкумаринового аналога: противоопухолевое действие на мышиной модели рака молочной железы. Биомедицинская химия, 58(3), 326-338.
Моисеева Е.В. и др. Липосомальные формы пролекарств комбретастатина а4 и его 4-арилкумаринового аналога: противоопухолевое действие на мышиной модели рака молочной железы // Биомедицинская химия. - 2012. - Т. 58. -N 3. - С. 326-338.
Моисеева Е.В. и др., "Липосомальные формы пролекарств комбретастатина а4 и его 4-арилкумаринового аналога: противоопухолевое действие на мышиной модели рака молочной железы." Биомедицинская химия 58.3 (2012): 326-338.
Моисеева, Е. В., Кузнецова, Н. Р., Свирщевская, Е. В., Бовин, Н. В., Ситников, Н. С., Шавырин, А. С., Белецкая, И. П., Комб, С., Федоров, А. Ю., Водовозова, Е. Л. (2012). Липосомальные формы пролекарств комбретастатина а4 и его 4-арилкумаринового аналога: противоопухолевое действие на мышиной модели рака молочной железы. Биомедицинская химия, 58(3), 326-338.
Переводная версия в журнале «Biomedical Chemistry (Moscow) Supplement Series B»:10.1134/S1990750811030073
Водовозова Е.Л., Кузнецова Н.Р., Кадыков В.А., Хуцян С.С., Гаенко Г.П., Молотковский Юл.Г. (2008) Рос. нанотехнологии, 3(3-4), 162-172. Scholar google search
Kuznetsova N., Kandyba A., Vostrov I., Kadykov V., Gaenko G., Molotkovsky J., Vodovozova E. (2009) J. Drug Deliv. Sci. Techn., 19, 51-59. CrossRef Scholar google search
Romberg B., Metselaar J.M., Baranyi L., Snel C.J., Bunger R., Hennink W.E., Szebeni J., Storm G. (2007) Int. J. Pharm., 331, 186-189. CrossRef Scholar google search
Bonetti A., Zaninelli M., Rodella S., Molino A., Sperotto L., Piubello Q., Bonetti F., Nortilli R., Turazza M., Cetto G.L. (1996) Breast Cancer Res. Treat., 38, 289-297. CrossRef Scholar google search
