Исследования, проведенные на экспериментальных животных с нокаутом гена рецептора инсулина – Insr – во всем теле или в отдельных органах, а также генов других белков-проводников действия инсулина в клетках, внесли значительный вклад в изучение регуляции инсулином обмена веществ. Первым органом, на который действует инсулин, является печень, поскольку весь инсулин, секретируемый b-клетками, вместе с продуктами расщепления белков, жиров и углеводов в желудочно-кишечном тракте, в первую очередь, поступает в именно печень. У мышей LIRKO с нокаутом Insr в печени тормозился синтез высокомолекулярных соединений из аминокислот, глюкозы и жирных кислот. Уровень глюкозы в крови и толерантность к глюкозе у мышей LIRKO со временем приходили в норму, а на поздних этапах повышение уровня глюкозы сменялось гипогликемией. Обнаруженные нарушения находят объяснение, если принять во внимание, что одной из главных функций инсулина является стимуляция накопления энергии путём активации инсулином отложения триглицеридов в жировых депо. У мышей FIRKO с избирательным нокаутом Insr в жировой ткани снижено поступление глюкозы в адипоциты и её трансформация в липиды. Однако уровень жировых запасов у таких животных оставался нормальным, возможно, вследствие сохранения рецептора инсулина в печени и активации инсулином продукции триглицеридов, которые поддерживали нормальный уровень жировых запасов и эффективное функционирование жировой ткани, несмотря на нарушение метаболизма глюкозы в жировой ткани. Нокаут гена Insr в мышцах блокировал потребление глюкозы миоцитами, но не индуцировал гипергликемию, а в жировой ткани приводил к небольшому увеличению жировых запасов. Сходные результаты получены на мышах с нокаутом гена транспортера глюкозы 4 GLUT4 в мышцах и/или жировой ткани. Микроинъекции инсулина в 4 желудочек мозга (ICV) и медиобазальный гипоталамус (МВН) не влияли на уровень инсулина в общей циркуляции, но эффективно активировали липогенез и тормозили липолиз в жировой ткани. Они индуцировали ожирение, сходное с обычным ожирением, когда уровень инсулина в крови возрастает. Эти результаты могут служить дополнительным подтверждением важности адипогенной функции инсулина в механизмах регуляции общего метаболизма.
Okada T., Liew C.W., Hu J., Hinault C., Michael M.D., Krützfedt J., Yin C., Holzenberger M., Stoffel M., Kulkarni R. (2007) Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 104, 8977-8982. CrossRef Scholar google search
Vicent D., Ilany J., Kondo T., Naruse K., Fisher S.J., Kisanuki Y.Y., Bursell S., Yanagisawa M., King G.L., Kahn C.R. (2003) J. Clin. Invest., 111, 1373-1380. CrossRef Scholar google search
Rask-Madsen C., Li Q., Freund B., Feather D., Abramov R., Wu I.-H., Chen K., Yamamoto-Hiraoka J., Goldenbogen J.,Sotiropoulos K.B. et al.(2010) Cell Metab., 11, 379-389. CrossRef Scholar google search
Abel E.D., Peroni O., Kim J.K., Kim Y.B., Boss O., Hadro E., Minnemann T., Shulman G.I., Kahn B.B. (2001) Nature, 409, 729-733. CrossRef Scholar google search
Zisman A., Peroni O.D., Abel E.D., Michael M.D., Mauvais-Jarvis F., Lowell B.B., Wojtaszewski J.F., Hirshman M.F., Virkamaki A., Goodyear L.J., Kahn C.R., Kahn B.B. (2000) Nat. Med., 6, 924-928. CrossRef Scholar google search
Konani K., Peroni O.D., Minokoshi Y., Boss O., Khan B.B. (2004) J. Clin. Invest., 114, 1666-1675. CrossRef Scholar google search
Brüning J.C., Gautam D., Burks D.J., Gillette J., Schubert M., Orban P.C., Klein R., Krone W., Müller-Wieland M., Kahn C.R. (2000) Science, 289, 2122-2125. CrossRef Scholar google search
Scherer T., O’Hare J., Diggs-Andrews K., Schweiger M., Cheng B., Lindtner C., Zielinski E., WempatiP., Su K., Dighe S. et al. (2011) Cell Metab., 13, 183-194. Scholar google search
