1. Институт нефтехимического синтеза имени А.В. Топчиева РАН, Москва, Россия 2. Исследовательский центр биомодуляторов Научно-инновационного фонда Здоровья, Москва, Россия 3. Институт нефтехимического синтеза имени А.В. Топчиева РАН, Москва, Россия; Исследовательский центр биомодуляторов Научно-инновационного фонда Здоровья, Москва, Россия
Гетероциклы, родственные фурану или пирану, играют базовую роль в структурных звеньях нуклеиновых кислот (НК) и полисахаридов (ПС), в существенной мере определяя их функциональные особенности. Ряд таких особенностей, имеющих практическое значение для медицины, удается имитировать с помощью мимикрии полимеров синтетических. Формирование сходных цикло-изомерных структур возможно, в частности, в процессе свободно-радикальной циклосополимеризации дивинилового эфира (ДВЭ) и малеинового ангидрида (МА). Образующиеся продукты (ДВЭМА) общей формулы [ДВЭ(МА)-чер-МА]n служат прекурсорами обширного семейства водорастворимых производных с широким спектром биологической активности, включая индукцию интерферона, иммуностимулирующую и прямую противовирусную защиту. В связи с этим важно знать, каково соотношение различных гетероциклических изомеров в остове этих соединений и какова их роль в реализации тех или иных видов наблюдаемой активности. Имеющиеся экспериментальные данные (ЯМР, ИК и др.), ввиду неоднозначности их интерпретации, не позволяли прийти к ясной оценке изомерного состава ДВЭМА. Поэтому в данной работе проведено независимое квантово-химическое исследование с анализом кинетических (энергия активации) и термодинамических (энтальпия) приоритетов конкурентной изомеризации цепи в процессе синтеза. Рассмотрена система реакций в максимальном диапазоне гипотетически допустимых вариаций двух уровней парно-разветвленной региоселективности: четыре конкурирующих маршрута в последовательностях четырёх типов элементарных реакций формирования звеньев цепи, различных по структурной изомерии. По каждому из маршрутов учтён пошаговый генезис шести хиральных центров (64 стереоизомеров) – до 256 изомерных вариаций суммарно. Экономичный режим точных расчётов обеспечивался методами B3LYP/6-31G(d), M06-2X/6-311+G(d), M06-2X/6-31+G(2df,p), прошедшими предварительную селекцию на модельных тест-системах. В результате детально изучен механизм, критические точки и факторы возможной регуляции изомерного состава ДВЭМА. Установлен достаточно узкий интервал наиболее вероятных энантиомеров в ряду высоко конкурентных суб-маршрутов 5-экзо- и 6-эндо- циклизации. Полученные результаты необходимы для адекватного моделирования (докинг/молекулярная динамика) производных ДВЭМА во взаимодействиях с биополимерными мишенями в целях развития имеющегося задела по дизайну и синтезу высокоэффективных агентов комбинированной противовирусной защиты (от ВИЧ, гриппа, герпеса и др. инфекций).
Больщиков Б.Д., Цветков В.Б., Алиханова О.Л., Сербин А.В. (2019) Расчётно-теоретический анализ изомеризацонной цикломимикрии лекарственно-перспективных олигомеров «ДИВЭМА» в процессе их свободно-радикального синтеза. Биомедицинская химия, 65(2), 133-151.
Больщиков Б.Д. и др. Расчётно-теоретический анализ изомеризацонной цикломимикрии лекарственно-перспективных олигомеров «ДИВЭМА» в процессе их свободно-радикального синтеза // Биомедицинская химия. - 2019. - Т. 65. -N 2. - С. 133-151.
Больщиков Б.Д. и др., "Расчётно-теоретический анализ изомеризацонной цикломимикрии лекарственно-перспективных олигомеров «ДИВЭМА» в процессе их свободно-радикального синтеза." Биомедицинская химия 65.2 (2019): 133-151.
Больщиков, Б. Д., Цветков, В. Б., Алиханова, О. Л., Сербин, А. В. (2019). Расчётно-теоретический анализ изомеризацонной цикломимикрии лекарственно-перспективных олигомеров «ДИВЭМА» в процессе их свободно-радикального синтеза. Биомедицинская химия, 65(2), 133-151.
Платэ Н.А., Васильев А.Е. (1986) Физиологически активные полимеры, Химия, М.. Scholar google search
Сербин А.В. (2004) Пути создания биоселективных полимерных систем комбинированного противовирусного действия. Дисс. докт. наук, ИНХС РАН – НИФ Здоровья. Scholar google search