1. Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, химический факультет, Москва, Россия; Институт физиологически активных веществ Российской Академии наук, Черноголовка, Россия
2. Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, химический факультет, Москва, Россия
3. Институт биологических наук, университет Ростока, Росток, Германия
Сложные эфиры по положению С4 противоопухолевого агента подофиллотоксина с мостиковыми группировками могут обладать как типичной для исходной молекулы способностью ингибировать полимеризацию α,β-тубулина с образованием микротрубочек (МТ), так и стимулировать нетипичное “закручивание” и укорачивание МТ. Для предсказания способности мостиковых производных подофиллотоксина оказывать то или иное действие на сеть МТ с помощью методов компьютерного моделирования целесообразно увеличение структурного разнообразия мостиковых заместителей указанных соединений. В данной работе реализован синтез нового сложного эфира подофиллотоксина с бицикло[3.2.1]октановым фрагментом, аннелированным с индольным ядром. Целевое соединение получено реакцией этерификации подофиллотоксина рац-экзо-(индоло[2,3-b])бицикло[3.2.1]окт-2-ен-6-карбоновой кислотой по Стэглиху в виде диастереомерной смеси, не разделяемой методами тонкослойной или препаративной колоночной хроматографии на силикагеле. Результаты биотестирования 4-O-{(6R,8S,9R)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-6,9- метаноциклогепто[b]индол-8-илкарбонил}-L-подофиллотоксина на клетках карциномы А549 выявили его способность в концентрации 10 мкМ вызвать полную деполимеризацию сети МТ без “закручивающего” эффекта. Цитотоксичность полученного вещества к культуре этих клеток по данным МТТ теста находится в высоком наномолярном интервале концентраций (EC50=710±30 нМ). На основании результатов компьютерного молекулярного докинга обоих диастереомеров нового соединения и ранее синтезированных сложных эфиров подофиллотоксина с мостиковыми группировками в трёхмерную модель колхицинового сайта α,β-тубулина показано различие в расположении мостиковых группировок нового соединения и МТ “закручивающих лигандов” и высказана гипотеза о том, что нетипичное действие на МТ может определяться экспонированием мостиковых заместителей в область связывания GTP в α-тубулине.
Зефиров Н.А., Лаврушкина Е.А., Кузнецов С.А., Зефирова О.Н. (2019) Аналог подофиллотоксина с бицикло[3.2.1]октановой группировкой, аннелированной с индолом: синтез, молекулярное моделирование и биотестирование. Биомедицинская химия, 65(2), 86-90.
Зефиров Н.А. и др. Аналог подофиллотоксина с бицикло[3.2.1]октановой группировкой, аннелированной с индолом: синтез, молекулярное моделирование и биотестирование // Биомедицинская химия. - 2019. - Т. 65. -N 2. - С. 86-90.
Зефиров Н.А. и др., "Аналог подофиллотоксина с бицикло[3.2.1]октановой группировкой, аннелированной с индолом: синтез, молекулярное моделирование и биотестирование." Биомедицинская химия 65.2 (2019): 86-90.
Зефиров, Н. А., Лаврушкина, Е. А., Кузнецов, С. А., Зефирова, О. Н. (2019). Аналог подофиллотоксина с бицикло[3.2.1]октановой группировкой, аннелированной с индолом: синтез, молекулярное моделирование и биотестирование. Биомедицинская химия, 65(2), 86-90.
Список литературы
Lee K.H., Xiao Z. (2011) in: Anticancer agents from natural products. (Cragg G.M., Kingston D.G.I., Newman D.J., eds.) Taylor & Francis, New York, pp. 95-122. CrossRef Scholar google search
Liu Y.-Q., Tian J., Qian K., Zhao X.-B., Morris-Natschke S.L., Yang L., Nan X., Tian X., Lee K.-H. (2014) Med. Res. Rev., 35, 1-62. CrossRef Scholar google search
Terada T., Fujimoto K., Nomura M., Yamashita J., Kobunai T., Takeda S., Wierzba K., Yamada Y., Minami Y., Yoshida K., Yamaguchi H. (1993) Chem. Pharm. Bull., 41, 907-912. CrossRef Scholar google search
