Традиционно термодинамические величины аффинности рассматривают как основные критерии при разработке новых лекарственных препаратов. В большинстве случаев эти величины измеряются в системах in vitro при постоянных концентрациях рецептора и лиганда, что сильно отличается от условий, в которых действует лекарство in vivo. Исследования последних лет показали, что при оценке эффективности лекарственного средства кинетика процесса связывания лекарственного средства с рецептором может быть столь же важной, как аффинность. Это привело к растущему интересу к определению констант скорости ассоциации и диссоциации комплексов рецептор-лиганд на этапе доклинических исследований кандидатов в лекарства. Лекарственное средство с более длительным временем удержания может кинетически “выбирать” один рецептор по сравнению с другим, действовать при низкой концентрации в организме. В работе рассмотрены теоретические основы связывания белок-лиганд, молекулярные детерминанты, контролирующие кинетику связывания лекарственное средство-рецептор. Понимание молекулярных особенностей, лежащих в основе кинетики связывания рецептор-белок, будет способствовать рациональному конструированию лекарств с заданными свойствами.
Загрузить PDF:
Ключевые слова: кинетика, термодинамика, константа связывания, время удержания, константа скорости, комплекс белок-лиганд
Цитирование:
Борисов Д.В., Веселовский А.В. (2020) Кинетика связывания лиганда с рецептором в разработке лекарств. Биомедицинская химия, 66(1), 42-53.
Борисов Д.В. и др. Кинетика связывания лиганда с рецептором в разработке лекарств // Биомедицинская химия. - 2020. - Т. 66. -N 1. - С. 42-53.
Борисов Д.В. и др., "Кинетика связывания лиганда с рецептором в разработке лекарств." Биомедицинская химия 66.1 (2020): 42-53.
Борисов, Д. В., Веселовский, А. В. (2020). Кинетика связывания лиганда с рецептором в разработке лекарств. Биомедицинская химия, 66(1), 42-53.
Переводная версия в журнале «Biomedical Chemistry (Moscow) Supplement Series B»:10.1134/S199075082003004X
Список литературы
Hay M., Thomas D.W., Craighead J.L., Economides C., Rosenthal J. (2014) Nat. Biotechnol., 32, 40-51. CrossRef Scholar google search
Cook D., Brown D., Alexander R., March R., Morgan P., Satterthwaite G., Pangalos M.N. (2014) Nat. Rev. Drug Discovery, 13, 419-431. CrossRef Scholar google search
Copeland R.A., Williams J.M., Giannaras J., Nurnberg S., Covington M., Pinto D., Pick S., Trzaskos J.M. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 11202-11206. CrossRef Scholar google search
Daryaee F., Chang A., Schiebel J., Lu Y., Zhang Z., Kapilashrami K., Walker S.G., Kisker C., Sotriffer C.A., Fisher S.L., Tonge P.J. (2016) Chem. Sci., 7, 5945-5954. CrossRef Scholar google search
Gooljarsingh L.T., Fernandes C., Yan K., Zhang H., Grooms M., Johanson K., Sinnamon R.H., Kirkpatrick R.B., Kerrigan J., Lewis T., Arnone M., King A.J., Lai Z., Copeland R.A., Tummino P.J. (2006) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103, 7625-7630. CrossRef Scholar google search
Guo D., Mulder-Kriege T., IJzerman A.P., Heitman L.H. (2012) Br. J. Pharmacol., 166, 1846-1859. CrossRef Scholar google search
Lu H., England K., am Ende C., Truglio J.J., Luckner S., Reddy B.G., Marlenee N.L., Knudson S.E., Knudson D.L., Bowen R.A., Kisker C., Slayden R.A., Tonge P.J. (2009) ACS Chem. Biol., 4, 221-231. CrossRef Scholar google search
van Aller G.S., Pappalardi M.B., Ott H.M., Diaz E., Brandt M., Schwartz B.J., Miller W.H., Dhanak D., McCabe M.T., Verma S.K., Creasy C.L., Tummino P.J., Kruger R.G. (2014) ACS Chem. Biol., 9, 622-629. CrossRef Scholar google search
Kruse A.C., Hu J., Pan A.C., Arlow D.H., Rosenbaum D.M., Rosemond E., Green H.F., Liu T., Chae P.S., Dror R.O., Shaw D.E., Weis W.I., Wess J., Kobilka B.K. (2012) Nature, 482, 552-556. CrossRef Scholar google search
Sykes D.A., Moore H., Stott L., Holliday N., Javitch J.A., Lane J.R., Charlton S.J. (2017) Nat. Commun., 8, 763. CrossRef Scholar google search
Chang A., Schiebel J., Yu W., Bommineni G.R., Pan P., Baxter M.V., Khanna A., Sotriffer C.A., Kisker C., Tonge P.J. (2013) Biochemistry, 52, 4217-4228. CrossRef Scholar google search
Schuetz D.A., de Witte W.E.A., Wong Y.C., Knasmueller B., Richter L., Kokh D.B., Sadiq S.K., Bosma R., Nederpelt I., Heitman L.H. et al. (2017) Drug Discov. Today, 22, 896-911. CrossRef Scholar google search
Gao Y., Davies S.P., Augustin M., Woodward A., Patel U.A., Kovelman R., Harvey K.J. (2013) Biochem. J., 451, 313-328. CrossRef Scholar google search
Janssen A.P.A., Grimm S.H., Wijdeven R.H.M., Lenselink E.B., Neefjes J., van Boeckel C.A.A., van Westen G.J.P., van der Stelt M. (2019) J. Chem. Inf. Model., 59, 1221-1229. CrossRef Scholar google search
Miduturu C.V., Deng X., Kwiatkowski N., Yang W., Brault L., Filippakopoulos P., Chung E., Yang Q., Schwaller J., Knapp S., King R.W., Lee J.D., Herrgard S., Zarrinkar P., Gray N.S. (2011) Chem. Biol., 18, 868-879. CrossRef Scholar google search
Ayaz P., Andres D., Kwiatkowski D.A., Kolbe C.C., Lienau P., Siemeister G., Lucking U., Stegmann C.M. (2016) ACS Chem. Biol., 11, 1710-1719. CrossRef Scholar google search
de Witte W.E.A., Danhof M., van der Graaf P.H., de Lange E.C. (2016) Trends Pharmacol. Sci., 37, 831-842. CrossRef Scholar google search
Sykes D.A., Dowling M.R., Leighton-Davies J., Kent T.C., Fawcett L., Renard E., Trifilieff A., Charlton S.J. (2012) J. Pharmacol. Exp. Ther., 343, 520-528. CrossRef Scholar google search
Tautermann C.S., Kiechle T., Seeliger D., Diehl S., Wex E., Banholzer R., Gantner F., Pieper M.P., Casarosa P. (2013) J. Med. Chem., 56, 8746-8756. CrossRef Scholar google search
Walkup G.K., You Z., Ross P.L., Allen E.K., Daryaee F., Hale M.R., O'Donnell J., Ehmann D.E., Schuck V.J., Buurman E.T., Choy A.L., Hajec L., Murphy-Benenato K., Marone V., Patey S.A., Grosser L.A., Johnstone M., Walker S.G., Tonge P.J., Fisher S.L. (2015) Nat. Chem. Biol., 11, 416-423. CrossRef Scholar google search
Dierynck I., De Wit M., Gustin E., Keuleers I., Vandersmissen J., Hallenberger S., Hertogs K. (2007) J. Virol., 81, 13845-13851. CrossRef Scholar google search
Maschera B., Darby G., Palú G., Wright L.L., Tisdale M., Myers R., Blair E.D., Furfine E.S. (1996) J. Biol. Chem., 271, 33231-33235. CrossRef Scholar google search
Hyre D.E., Le Trong I., Merritt E.A., Eccleston J.F., Green N.M., Stenkamp R.E., Stayton P.S. (2006) Protein Sci., 15, 459-467. Scholar google search
Basavapathruni A., Jin L., Daigle S.R., Majer C.R., Therkelsen C.A., Wigle T.J., Kuntz K.W., Chesworth R., Pollock R.M., Scott M.P., Moyer M.P., Richon V.M., Copeland R.A., Olhava E.J. (2012) Chem. Biol. Drug Des., 80, 971-980. CrossRef Scholar google search
Hsiou Y., Ding J., Das K., Clark A.D. Jr., Boyer P.L., Lewi P., Janssen P.A., Kleim J.P., Rösner M., Hughes S.H., Arnold E. (2001) J. Mol. Biol., 309, 437-445. CrossRef Scholar google search
Lindberg J., Sigurdsson S., Löwgren S., Andersson H.O., Sahlberg C., Noréen R., Fridborg K., Zhang H., Unge T. (2002) Eur. J. Biochem., 269, 1670-1677. CrossRef Scholar google search
Han S., Zaniewski R.P., Marr E.S., Lacey B.M., Tomaras A.P., Evdokimov A., Miller J.R., Shanmugasundaram V. (2010) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107, 22002-22007. CrossRef Scholar google search
Liu L., Michelsen K., Kitova E.N., Schnier P.D., Klassen J.S. (2010) J. Am. Chem. Soc., 132, 17658-17660. CrossRef Scholar google search
Schuetz D.A., Richter L., Amaral M., Grandits M., Grädler U., Musil D., Buchstaller H.P., Eggenweiler H.M., Frech M., Ecker G.F. (2018) J. Med. Chem., 61, 4397-4411. CrossRef Scholar google search
Cramer J., Krimmer S.G., Fridh V., Wulsdorf T., Karlsson R., Heine A., Klebe G. (2017) ACS Chem. Biol., 12, 225-233. CrossRef Scholar google search
Lewandowicz A., Tyler P., Evans G.B., Furneaux R.H., Schramm V.L. (2003) J. Biol. Chem., 278, 31465-31468. CrossRef Scholar google search
Bryant J., Post J.M., Alexander S., Wang Y.X., Kent L., Schirm S., Tseng J.L., Subramanyam B., Buckman B., Islam I., Yuan S., Sullivan M.E., Snider M., Morser J. (2008) Thromb. Res., 122, 523-532. CrossRef Scholar google search
