Мастер-регуляторы, связанные с плохим прогнозом при глиобластоме
Калия М.1, Бейсбарт Т.2, Кель А.Э.3
1. Университетский медицинский центр Геттинген, Геттинген, Германия; geneXplain GmbH, Вольфенбюттель, Германия 2. Университетский медицинский центр Геттинген, Геттинген, Германия 3. geneXplain GmbH, Вольфенбюттель, Германия; Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирск, Россия
Глиобластома (GBM, glioblastoma multiforme) является злокачественной опухолью головного мозга со средним сроком выживания 15 месяцев. Менее 2% пациентов выживают после 36 месяцев. Для понимания молекулярного механизма, ответственного за плохой прогноз, мы проанализировали 560 образцов GBM транскриптомных данных на основе микрочипов из базы данных TCGA (The Cancer Genome Atlas). Анализ с помощью одномерной регрессии Кокса позволил идентифицировать 720 генов, которые оказывают значительное влияние на продолжительность выживания. Для установления потенциальных механизмов регуляции активности этих генов и построения сетей генной регуляции мы использовали программное обеспечение Genome Enhancer (https://genexplain.com/genome-enhancer/). В результате мы выявили 12 транскрипционных факторов, сайты которых обогащены в промоторах этих генов, включая ключевой фактор регуляции многих патологических процессов в GBM — STAT3. Мы установили, что ген STAT3 дифференциально экспрессируется в экстремальных группах выживания (кратковременное выживание —выживаемость менее 12 месяцев и долговременное выживание — выживаемость более 36 месяцев), и его экспрессия коррелирует с продолжительностью жизни у пациентов при глиобластоме. На следующем этапе мы определили мастер-регуляторы в сети передачи сигналов в клетках, которые регулируют активность этих транскрипционных факторов. Под мастер-регуляторами мы подразумеваем такие управляющие белки в регуляторной сигнальной сети, которые играют ключевую роль в управлении исследуемым молекулярным процессом. Мастер-регуляторы были отфильтрованы на основе данных об их дифференциальной экспрессии в экстремальных группах выживания и корреляции с продолжительностью жизни у пациентов с GBM. Проведённое исследование подтверждает полученные нами ранее результаты, согласно которым мастер-регуляторы IGFBP2, PDGFA, OSMR и AEBP1 связаны с уменьшением времени выживания пациентов с GBM. Кроме того, мы выявили гены CD14, CD44, DUSP6, GRB10, IL1RAP, FGFR3 и POSTN в качестве мастер-регуляторов выживания при глиобластоме. Эти мастер-регуляторы предложены в качестве перспективных мишеней для терапевтического воздействия при неблагоприятным прогнозе при GBM. На основе их анализа с использованием программ Genome Enhancer и PASS мы отобрали несколько перспективных лекарственных препаратов в качестве потенциальных средств для борьбы с агрессивными формами GBM и повышения выживаемости пациентов.
Krex D., Klink B., Hartmann C., von Deimling A., Pietsch T., Simon M., Sabel M., Steinbach J.P., Heese O., Reifenberger G., Weller M., Schackert G., German Glioma Network (2007) Brain, 130(10), 2596-2606. CrossRef Scholar google search
Reifenberger G., Weber R.G., Riehmer V., Kaulich K., Willscher E., Wirth H., Gietzelt J., Hentschel B., Westphal M., Simon M., Schackert G., Schramm J., Matschke J., Sabel M.C., Gramatzki D., Felsberg J., Hartmann C., Steinbach J.P., Schlegel U., Wick W., Radlwimmer B., Pietsch T., Tonn J.C., von Deimling A., Binder H., Weller M., Loeffler M., German Glioma Network (2014) Int. J. Cancer, 135(8), 1822-1831. CrossRef Scholar google search
Franceschi S., Mazzanti C.M., Lessi F., Aretini P., Carbone F.G., la Ferla M., Scatena C., Ortenzi V., Vannozzi R., Fanelli G., Pasqualetti F., Bevilacqua G., Zavaglia K., Naccarato A.G. (2015) Oncology Lett., 10(6), 3599-3606. CrossRef Scholar google search
Kalya M.P., Kel A., Wlochowitz D., Wingender E., Beißbarth T. (2021) Front. Genet., 12, DOI: 10.3389/fgene.2021.670240. CrossRef Scholar google search
Koschmann J., Bhar A., Stegmaier P., Kel A.E., Wingender E. (2015) Microarrays (Basel), 4(2), 270-286. CrossRef Scholar google search
Boyarskikh U., Pintus S., Mandrik N., Stelmashenko D., Kiselev I., Evshin I., Sharipov R., Stegmaier P., Kolpakov F., Filipenko M., Kel A. (2018) BMC Med Genomics, 11, 12. CrossRef Scholar google search
Kel A., Boyarskikh U., Stegmaier P., Leskov L.S., Sokolov A.V., Yevshin I., Mandrik N., Stelmashenko D., Koschmann J., Kel-Margoulis O., Krull M., Martínez-Cardús A., Moran S., Esteller M., Kolpakov F., Filipenko M., Wingender E. (2019) BMC Bioinformatics, 20, 119. CrossRef Scholar google search
Chang N., Ahn S.H., Kong D.-S., Lee H.W., Nam D.-H. (2017) Mol. Cell. Endocrinol., 451, 53-65. CrossRef Scholar google search
Grossman R.L., Heath A.P., Ferretti V., Varmus H.E., Lowy D.R., Kibbe W.A., Staudt L.M. (2016) N. Engl. J. Med., 375, 1109-1112. CrossRef Scholar google search
Krull M., Voss N., Choi C., Pistor S., Potapov A., Wingender E. (2003) Nucleic Acids Res., 31(1), 97-100. CrossRef Scholar google search
Aken B.L., Ayling S., Barrell D., Clarke L., Curwen V., Fairley S., Fernandez Banet J., Billis K., García Girón C., Hourlier T., Howe K., Kähäri A., Kokocinski F., Martin F.J., Murphy D.N., Nag R., Ruffier M., Schuster M., Tang Y.A., Vogel J.-H., White S., Zadissa A., Flicek P., Searle S.M.J. (2016) Database, 2016, baw093. CrossRef Scholar google search
Kel A.E., Gössling E., Reuter I., Cheremushkin E., Kel-Margoulis O.V., Wingender E. (2003) Nucleic Acids Res., 31(13), 3576-3579. CrossRef Scholar google search
Waleev T., Shtokalo D., Konovalova T., Voss N., Cheremushkin E., Stegmaier P., Kel-Margoulis O., Wingender E., Kel A. (2006) Nucleic Acids Res., 34(Suppl_2), W541-W545. CrossRef Scholar google search
Wingender E., Hogan J., Schacherer F., Potapov A.P., Kel-Margoulis O. (2007) In Silico Biol., 7, S17-S25. Scholar google search
Filimonov D.A., Druzhilovskiy D.S., Lagunin A.A., Gloriozova T.A., Rudik A.V., Dmitriev A.V., Pogodin P.V., Poroikov V.V. (2018) Biomedical Chemistry: Research and Methods, 1(1), e00004. CrossRef Scholar google search
Kostopoulou O.N., Mohammad A.-A., Bartek J., Winter J., Jung M., Stragliotto G., Söderberg-Nauclér C., Landázuri N. (2018) Int. J. Cancer., 142(6), 1266-1276. CrossRef Scholar google search
Jahani-Asl A., Yin H., Soleimani V.D., Haque T., Luchman H.A., Chang N.C., Sincennes M.-C., Puram S.V., Scott A.M., Lorimer I.A.J., Perkins T.J., Ligon K.L., Weiss S., Rudnicki M.A., Bonni A. (2016) Nat. Neurosci., 19, 798-806. CrossRef Scholar google search
Emini E., Ramos-Moreno T., Stefani R.F., Svensson A., Bengzon J. (2018) J. Stem Cell Res. Ther., 8, 414. CrossRef Scholar google search
Khan M.I., Johani A.A., Hamid A., Ateeq B., Manzar N., Adhami V.M., Lall R.K., Rath S., Sechi M., Siddiqui I.A., Choudhry H., Zamzami M.A., Havighurst T.C., Huang W., Ntambi J.M., MukhtarH. (2019) FASEB J., 33(3), 3198-3211. CrossRef Scholar google search
Smith A.A., Huang Y.-T., Eliot M., Houseman E.A., Marsit C.J., Wiencke J.K., Kelsey K.T. (2014) Epigenetics, 9(6), 873-883. CrossRef Scholar google search
Holmes K.M., Annala M., Chua C.Y.X., Dunlap S.M., Liu Y., Hugen N., Moore L.M., Cogdell D., Hu L., Nykter M., Hess K., Fuller G.N., Zhang W. (2012) Proc. Natl. Acad .Sci. USA, 109(9), 3475-3480. CrossRef Scholar google search
Phillips L.M., Zhou X., Cogdell D.E., Chua C.Y., Huisinga A., Hess K.R., Fuller G.N., Zhang W. (2016) J. Pathol., 239(6), 355-364. CrossRef Scholar google search
McDonald K.L., O'Sullivan M.G., Parkinson J.F., Shaw J.M., Payne C.A., Brewer J.M., Young L., Reader D.J., Wheeler H.T., Cook R.J., Biggs M.T., Little N.S., Teo C., Stone G., Robinson B.G. (2007) J. Neuropathol. Exper. Neurol., 66(5), 405-417. CrossRef Scholar google search
