1. Научно-исследовательский вычислительный центр, Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, Москва, Россия; ООО “Димонта”, Москва, Россия 2. Воронежский государственный университет, Воронеж, Россия 3. Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии “Вектор”, Кольцово, Россия 4. Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии “Вектор”, Кольцово, Россия; Алтайский государственный университет, Барнаул, Россия 5. Алтайский государственный университет, Барнаул, Россия 6. Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии “Вектор”, Кольцово, Россия; Новосибирский Государственный Университет, Новосибирск, Россия
Был проведён виртуальный скрининг с использованием докинга и методов квантовой химии лекарственно-подобных соединений базы данных Воронежского университета против главной протеазы коронавируса SARS-CoV-2, вызвавшего пандемию COVID-19. Сначала был выполнен докинг более 42 тысяч трёхмерных структур лигандов с помощью программы SOL. Далее, на основании оценки свободной энергии связывания, вычисляемой с помощью программы докинга SOL, было отобрано более тысячи лигандов для вычисления энтальпии связывания белок-лиганд с помощью квантово-химического полуэмпирического метода PM7 с учётом растворителя (воды) в неявной модели COSMO. В результате для экспериментального тестирования было отобрано 20 лигандов, показавших лучшие значения функции оценки свободной энергии связывания, вычисленной программой SOL, и энтальпии связывания, вычисленной квантово-химическим методом. В ходе экспериментального тестирования измеряли ингибирующую активность соединений против главной протеазы SARS-CoV-2 и подавление репликации этого коронавируса в культуре клеток. Ингибирование определяли с использованием пептидного субстрата с флуоресцентной меткой, включающей сайт протеолиза главной протеазы. Антивирусную активность тестировали в культуре клеток Vero. В результате экспериментального тестирования 8 молекул показали активность по ингибированию главной протеазы SARS-CoV-2 в субмикромолярном и микромолярном диапазонах IC50, и 3 из них подавляли репликацию SARS-CoV-2 в культуре клеток на уровне микромолярных значений EC50 и имели низкую цитотоксичность. Найденные химически разнообразные ингибиторы могут быть использованы для оптимизации с целью получения соединения-лидера — основы новых антивирусных препаратов прямого действия на коронавирус SARS-CoV-2.
Загрузить PDF:
Ключевые слова: разработка лекарств, докинг, квантовая химия, SARS-CoV-2, главная протеаза, ингибиторы, противовирусные лекарства, COVID-19, CADD
Сулимов А.В. и др. Разработка противовирусных лекарств на основе ингибиторов главной протеазы SARS-CoV-2 // Биомедицинская химия. - 2021. - Т. 67. -N 3. - С. 259-267.
Сулимов А.В. и др., "Разработка противовирусных лекарств на основе ингибиторов главной протеазы SARS-CoV-2." Биомедицинская химия 67.3 (2021): 259-267.
Сулимов, А. В., Шихалиев, Х. С., Пьянков, О. В., Щербаков, Д. Н., Чиркова, В. Ю., Ильин, И. С., Кутов, Д. К., Тащилова, А. С., Крысин, М. Ю., Крыльский, Д. В., Столповская, Н. В., Волосникова, Е. А., Беленькая, С. В., Сулимов, В. Б. (2021). Разработка противовирусных лекарств на основе ингибиторов главной протеазы SARS-CoV-2. Биомедицинская химия, 67(3), 259-267.
Список литературы
Wu F., Zhao S., Yu B., Chen Y.-M., Wang W., Song Z.-G., Hu Y., Tao Z.-W., Tian J.-H., Pei Y.-Y., Yuan M.-L., Zhang Y.-L.Y.-Z., Dai F.-H., Liu Y., Wang Q.-M., Zheng J.-J., Xu L., Holmes E.C., Zhang Y.-L.Y.-Z. (2020) Nature, 579(7798), 265-269. CrossRef Scholar google search
Ksiazek T.G., Erdman D., Goldsmith C.S., Zaki S.R., Peret T., Emery S., Tong S., Urbani C., Comer J.A., Lim W., Rollin P.E., Dowell S.F., Ling A.-E., Humphrey C.D., Shieh W.-J., Guarner J., Paddock C.D., Rota P., Fields B., DeRisi J., Yang J.-Y., Cox N., Hughes J.M., LeDuc J.W., Bellini W.J., Anderson L.J. (2003) N. Engl. J. Med., 348(20), 1953-1966. CrossRef Scholar google search
Zaki A., Boheemen S., Bestebroer T., Osterhaus A., Fouchier R. (2012) N. Engl. J. Med., 367, 1814-1820. CrossRef Scholar google search
Barretto N., Jukneliene D., Ratia K., Chen Z., Mesecar A.D., Baker S.C. (2005) J. Virol., 79(24), 15189-15198. CrossRef Scholar google search
Yang H., Yang M., Ding Y., Liu Y., Lou Z., Zhou Z., Sun L., Mo L., Ye S., Pang H., Gao G.F., Anand K., Bartlam M., Hilgenfeld R., Rao Z. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100(23), 13190-13195. CrossRef Scholar google search
Jin Z., Du X., Xu Y., Deng Y., Liu M., Zhao Y., Zhang B., Li X., Zhang L., Peng C., Duan Y., Yu J., Wang L., Yang K., Liu F., Jiang R., Yang X., You T., Liu X., Yang X., Bai F., Liu H., Liu X., Guddat L.W., Xu W., Xiao G., Qin C., Shi Z., Jiang H., Rao Z., Yang H. (2020) Nature, 582(7811), 289-293. CrossRef Scholar google search
Ma C., Hu Y., Townsend J.A., Lagarias P.I., Marty M.T., Kolocouris A., Wang J. (2020) ACS Pharmacol. Transl. Sci., 3(6), 1265-1277. CrossRef Scholar google search
Ghahremanpour M.M., Tirado-Rives J., Deshmukh M., Ippolito J.A., Zhang C.-H., Cabeza de Vaca I., Liosi M.-E., Anderson K.S., Jorgensen W.L. (2020) ACS Med. Chem. Lett., 11(12), 2526-2533. CrossRef Scholar google search
Dai W., Zhang B., Jiang X.-M., Su H., Li J., Zhao Y., Xie X., Jin Z., Peng J., Liu F., Li C., Li Y., Bai F., Wang H., Cheng X., Cen X., Hu S., Yang X., Wang J., Liu X., Xiao G., Jiang H., Rao Z., Zhang L.-K., Xu Y., Yang H., Liu H. (2020) Science, 368(6497), 1331-1335. CrossRef Scholar google search
Wu Y., Li Z., Zhao Y.S., Huang Y.Y., Jiang M.Y., Luo H.B. (2021) Med. Res. Rev., 41(Jan 3), 1775-1797. CrossRef Scholar google search
Sulimov A.V., Kutov D.C., Taschilova A.S., Ilin I.S., Stolpovskaya N.V., Shikhaliev K.S., Sulimov V.B. (2020) Supercomput. Front. Innov., 7(3), 41-56. Scholar google search
Kutov D.C., Katkova E.V., Kondakova O.A., Sulimov A.V., Sulimov V.B. (2017) Bull. South Ural State Univ. Ser. Math. Model. Program. Comput. Softw., 10(3), 94-107. Scholar google search
Sulimov A.V., Kutov D.C., Oferkin I.V., Katkova E.V., Sulimov V.B. (2013) J. Chem. Inf. Model., 53(8), 1946-1956. CrossRef Scholar google search
Stewart J.J.P. (2016) Stewart Computational Chemistry. MOPAC2016, Colorado Springs, CO, USA, URL: http://openmopac.net/MOPAC2016.html. Scholar google search
