1. Институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича, Москва, Россия; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, Москва, Россия 2. Институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича, Москва, Россия
Метаболическая стабильность определяет степень устойчивости лекарственно-подобных соединений к биотрансформации в организме человека и характеризуется такими фармакокинетическими параметрами как период полувыведения (T1/2) и клиренс (CL). Как правило, для их оценки используются in vitro системы на основе клеток или субклеточных фракций (в основном микросомальные ферменты печени), которые служат моделями процессов, протекающих в живом организме. Полученные в результате экспериментов данные используются для построения QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship) моделей. На основе свободно доступной базы данных ChEMBL v.27 было отобрано более 8000 записей, содержащих структуры соединений и значения их клиренса и/или периода полувыведения, полученные in vitro на микросомах печени человека. Для получения количественных и классификационных моделей было использовано программное обеспечение GUSAR (General Unrestricted Structure-Activity Relationships) и PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances). Для оценки качества моделей использовалась 5-кратная перекрёстная проверка. Для разделения соединений на стабильные и не стабильные были выбраны пороги T1/2=30 мин, CL=20 мл/мин/кг. Точность моделей варьируется от 0,5 (посчитано на тестовой выборке для количественной модели прогноза времени полувыведения при 5-кратной перекрёстной проверке) до 0,96 (посчитано на тестовой выборке для классификационной модели прогноза клиренса при 5-кратной перекрёстной проверке).
Загрузить PDF:
Ключевые слова: метаболическая стабильность, период полувыведения, клиренс, QSAR, PASS, GUSAR
Короткевич Е.И. и др. Прогноз метаболической стабильности ксенобиотиков программами PASS и GUSAR // Биомедицинская химия. - 2021. - Т. 67. -N 3. - С. 295-299.
Короткевич Е.И. и др., "Прогноз метаболической стабильности ксенобиотиков программами PASS и GUSAR." Биомедицинская химия 67.3 (2021): 295-299.
Короткевич, Е. И., Рудик, А. В., Дмитриев, А. В., Лагунин, А. А., Филимонов, Д. А. (2021). Прогноз метаболической стабильности ксенобиотиков программами PASS и GUSAR. Биомедицинская химия, 67(3), 295-299.
Переводная версия в журнале «Biomedical Chemistry (Moscow) Supplement Series B»:10.1134/S1990750821040089
Список литературы
Esaki T., Watanabe R., Kawashima H., Ohashi R., Natsume-Kitatani Y., Nagao C., Mizuguchi K. (2018) Mol. Inform., 38, 1-11. CrossRef Scholar google search
Słoczyńska K., Gunia-Krzyżak A., Koczurkiewicz P., Wójcik-Pszczoła K., Żelaszczyk D., Popiół J., Pękala E. (2019) Acta. Pharm., 69(3), 345-361. CrossRef Scholar google search
Williamson B., Wilson C., Dagnell G., Riley R. (2017) J. Pharmacol. Toxicol. Methods, 84, 31-36. CrossRef Scholar google search
Mendez D., Gaulton A., Bento P., Chambers J., de Veij M., Félix E., Magariños M.P., Mosquera J.F., Mutowo P., Nowotka M., Gordillo-Marañón M., Hunter F., Junco L., Mugumbate G., Rodriguez-Lopez M., Atkinson F., Bosc N., Radoux C., Segura-Cabrera A., Hersey A., Leach A. (2019) Nucleic Acids Res., 47, 930-940. CrossRef Scholar google search
Bosc N., Atkinson F., Felix E., Gaulton A., Hersey A., Leach A.R. (2019) J. Cheminform., 11, 4. CrossRef Scholar google search
Gupta R., Gifford E., Liston T., Waller C., Hohman M., Bunin B., Ekins S. (2010) Drug Metab. Dispos., 38(11), 2083-2090. CrossRef Scholar google search
Lee P., Cucurull-Sanchez L., Lu J., Du Y. (2007) J. Comput.-Aided Mol. Des., 21(12), 665-673. CrossRef Scholar google search
Sakiyama Y., Yuki H., Moriya T., Hattori K., Suzuki M., Shimada K., Honma T. (2008) J. Mol. Graph. Model, 26(6), 907-915. CrossRef Scholar google search
Hu Y., Unwalla R., Denny R., Bikker J., Di L., Humblet C. (2010) J. Comput.-Aided Mol. Des., 24(1), 23-35. CrossRef Scholar google search
Zakharov A., Peach M., Sitzmann M., Filippov I., McCartney H., Smith L., Pugliese A., Nicklaus M. (2012) Future Med. Chem., 4(15), 1933-1944. CrossRef Scholar google search
Schwaighofer A., Schroeter T., Mika S., Hansen K., Ter Laak A., Lienau P., Reichel A., Heinrich N., Müller K.R. (2008) J. Chem. Inf. Model., 48(4), 785-796. CrossRef Scholar google search
Dong J., Wang N., Yao Z., Zhang L., Cheng Y., Ouyang D., Lu A., Cao D. (2018) J. Cheminform., 10(1), 29. CrossRef Scholar google search
Visser U., Abeyruwan S., Vempati U., Smith R., Lemmon V., Schurer S. (2011) BMC Bioinformatics, 12, 257. CrossRef Scholar google search
Filimonov D., Zakharov A., Lagunin A., Poroikov V. (2009) SAR QSAR Environ. Res., 20(7-8), 679-709. CrossRef Scholar google search
Filimonov D., Druzhilovskiy D., Lagunin A., Gloriozova T., Rudik A., Dmitriev A., Pogodin P., Poroikov V. (2018) Biomedical Chemistry: Research and Methods, 1(1), e00004. CrossRef Scholar google search
Lagunin A., Romanova M., Zadorozhny A., Kurilenko N., Shilov B., Pogodin P., Ivanov S., Filimonov D., Poroikov V. (2018) Front. Pharmacol., 10, 1136. CrossRef Scholar google search
Grossman R., Seni G., Elder J., Agarwal N., Liu H. (2010). “Ensemble Methods in Data Mining: Improving Accuracy Through Combining Predictions”. Synthesis Lectures on Data Mining and Knowledge Discovery, 2, 1-126. CrossRef Scholar google search
