На клетках линии SK-Mel-147 меланомы человека показано, что блокирование экспрессии интегрина α3β1 путём трансдукции клеток α3-специфической shRNA не влияло на их пролиферацию, но резко увеличивало содержание SA-β-Gal-положительных клеток — фенотипического признака клеточного старения. Эти изменения сопровождались существенным увеличением активности протеинкиназ Akt и mTOR и экспрессии онкосупрессоров p53 и p21. Фармакологическое ингибирование mTORC1 снижало содержание SA-β-Gal положительных клеток в популяции SK-Mel-147 клеток, дефицитных по α3β1. Основываясь на ранее полученных нами данных о неканонической функции изомеров Akt в регулировании старения клеток SK-Mel-147, вызванного дефицитом интегрина α2β1, исследовали роль Akt изомеров в старении, индуцированном супрессией α3β1. Оказалось, что в клеточной популяции с блокированной экспрессией этого рецептора ингибирование Akt1 снижает содержание SA-β-Gal положительных клеток до уровня контрольной популяции, в то время как ингибирование Akt2 не имело заметного эффекта. Полученные данные демонстрируют, что: (i) ламинин-специфический интегрин α3β1, как и коллаген-специфический рецептор α2β1, участвует в защите опухолевых клеток от старения, (ii) в основе старения, индуцированного супрессией α3β1, также лежит сигнальный механизм, в котором Akt1 выполняет неканоническую функцию.
Морозевич Г.Е., Козлова Н.И., Геворкян Н.М., Берман А.Е. (2022) Сигналинг интегрина α3β1 в регулировании старения клеток SK-MEL-147 меланомы человека. Биомедицинская химия, 68(1), 39-46.
Морозевич Г.Е. и др. Сигналинг интегрина α3β1 в регулировании старения клеток SK-MEL-147 меланомы человека // Биомедицинская химия. - 2022. - Т. 68. -N 1. - С. 39-46.
Морозевич Г.Е. и др., "Сигналинг интегрина α3β1 в регулировании старения клеток SK-MEL-147 меланомы человека." Биомедицинская химия 68.1 (2022): 39-46.
Морозевич, Г. Е., Козлова, Н. И., Геворкян, Н. М., Берман, А. Е. (2022). Сигналинг интегрина α3β1 в регулировании старения клеток SK-MEL-147 меланомы человека. Биомедицинская химия, 68(1), 39-46.
Переводная версия в журнале «Biomedical Chemistry (Moscow) Supplement Series B»:10.1134/S1990750822030088
Список литературы
Hayflick L. (1992) Aging, longevity, and immortality in vitro. Exp Gerontol., 27(4), 363-368. CrossRef Scholar google search
Mijit M., Caracciolo V., Melillo A., Amicarelli F., Giordano A. (2020) Role of p53 in the regulation of cellular senescence. Biomolecules, 10(3), 420. CrossRef Scholar google search
Rodier F., Campisi J. (2011) Four faces of cellular senescence. J. Cell. Biol., 192(4), 547-556. CrossRef Scholar google search
Hanahan D., Weinberg R.A. (2011) Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 144(5), 646-674. CrossRef Scholar google search
Gutiérrez-Fernández A., Soria-Valles C., Osorio F.G., Gutiérrez-Abril J., Garabaya C., Aguirre A., Fueyo A., Fernández-García M.S., Puente X.S., López-Otín C. (2015) Loss of MT1-MMP causes cell senescence and nuclear defects which can be reversed by retinoic acid. EMBO J., 34(14), 1875-1888. CrossRef Scholar google search
Blokland K.E.C., Pouwels S.D., Schuliga M., Knight D.A., Burgess J.K. (2020) Regulation of cellular senescence by extracellular matrix during chronic fibrotic diseases. Clin. Sci. (Lond.), 134(20), 2681-2606. CrossRef Scholar google search
Moreno-Layseca P., Icha J., Hamidi H., Ivaska J. (2019) Integrin trafficking in cells and tissues. Nat. Cell. Biol., 21(2), 122-132. CrossRef Scholar google search
Desgrosellier J.S., Cheresh D.A. (2010) Integrins in cancer: biological implications and therapeutic opportunities. Nat. Rev. Cancer, 10(1), 9-22. CrossRef Scholar google search
Hamidi H., Ivaska J. (2018) Every step of the way: integrins in cancer progression and metastasis. Nat. Rev. Cancer, 18(9), 533-548. CrossRef Scholar google search
Cooper J., Giancotti F.G. (2019) Integrin signaling in cancer: mechanotransduction, stemness, epithelial plasticity, and therapeutic resistance. Cancer Cell, 35(3), 347-367. CrossRef Scholar google search
Liu X., Yin D., Zhang Y., Zhao J., Zhang S., Miao J. (2007) Vascular endothelial cell senescence mediated by integrin beta 4 in vitro. FEBS Lett., 581(28), 5337-5342. CrossRef Scholar google search
Yuan L., Du X., Tang S., Wu S., Wang L., Xiang Y., Qu X., Liu H., Qin X., Liu C. (2019) ITGB4 deficiency induces senescence of airway epithelial cells through p53 activation. FEBS J., 286(6), 1191-1203. CrossRef Scholar google search
Franovic A., Elliott K.C., Seguin L., Camargo M.F., Weis S.M., Cheresh D.A. (2015) Glioblastomas require integrin αvβ3/PAK4 signaling to escape senescence. Cancer Res., 759(21), 4466-4473. CrossRef Scholar google search
Rapisarda V., Borghesan M., Miguela V., Encheva V., Snijders A.P., Lujambio A., O'Loghlen A. (2017) Integrin beta 3 regulates cellular senescence by activating the TGF-β pathway. Cell Rep., 18(10), 2480-2493. CrossRef Scholar google search
Kozlova N.I., Morozevich G.E., Ushakova N.A., Berman A.E. (2019) Implication of integrin α2β1 in anoikis of SK-Mel-147 human melanoma cells: a non-canonical function of Akt protein kinase. Oncotarget, 10(19), 1829-1839. CrossRef Scholar google search
Kozlova N.I., Morozevich G.E., Gevorkian N.M., Berman A.E. (2020) Implication of integrins α3β1 and α5β1 in invasion and anoikis of SK-Mel-147 human melanoma cells: non-canonical functions of protein kinase Akt. Aging (Albany NY), 12(23), 24345-24356. CrossRef Scholar google search
Kozlova N.I., Morozevich G.E., Ushakova N.A., Berman A.E. (2018) Implication of integrin α2β1 in proliferation and invasion of human breast carcinoma and melanoma cells: noncanonical function of Akt protein kinase. Biochemistry (Moscow), 83(6), 738-745. CrossRef Scholar google search
Kozlova N.I., Morozevich G.E., Berman A.E. (2021) Implication of integrin α2β1 in senescence of SK-Mel-147 human melanoma cells. Aging (Albany NY), 13(14), 18006-18017. CrossRef Scholar google search
Rayess H., Wang M.B., Srivatsan E.S. (2012) Cellular senescence and tumor suppressor gene p16. Int. J. Cancer, 130(8), 1715-1725. CrossRef Scholar google search
Dolan D.W., Zupanic A., Nelson G., Hall P., Miwa S., Kirkwood T.B., Shanley D.P. (2015) Stochastic model of DNA damage repair by non-homologous end joining and p53/p21-mediated early senescence signalling. PLoS Comput Biol., 11(5), e1004246. CrossRef Scholar google search
Weichhart T. (2018) mTOR as regulator of lifespan, aging, and cellular senescence: a mini-review. Gerontology, 64(2), 127-134. CrossRef Scholar google search
Xu Y., Li N., Xiang R., Sun P. (2014) Emerging roles of the p38 MAPK and PI3K/AKT/mTOR pathways in oncogene-induced senescence. Trends Biochem. Sci., 39(6), 268-276. CrossRef Scholar google search
Revathidevi S., Munirajan A.K. (2019) Akt in cancer: mediator and more. Semin. Cancer Biol., 59, 80-91. CrossRef Scholar google search
Han X., Liu D., Zhang Y., Li Y., Lu W., Chen J., Songyang Z. (2013) Aging Cell., 12(6), 1091-1099. CrossRef Scholar google search
Chung J., Khadka P., Chung I.K. (2012) Nuclear import of hTERT requires a bipartite nuclear localization signal and Akt-mediated phosphorylation. J. Cell Sci., 125(Pt 11), 2684-2697. CrossRef Scholar google search
Thaler S., Hähnel P.S., Schad A., Dammann R., Schuler M. (2009) RASSF1A mediates p21Cip1/Waf1-dependent cell cycle arrest and senescence through modulation of the Raf-MEK-ERK pathway and inhibition of Akt. Cancer Res., 69(5), 1748-1757. CrossRef Scholar google search
Jee H.J., Kim H.J., Kim A.J., Bae Y.S., Bae S.S., Yun J. (2009) UV light induces premature senescence in Akt1-null mouse embryonic fibroblasts by increasing intracellular levels of ROS. Biochem. Biophys. Res. Commun., 383(3), 358-362. CrossRef Scholar google search
Irie H.Y., Pearline R.V., Grueneberg D., Hsia M., Ravichandran P., Kothari N., Natesan S., Brugge J.S. (2005) Distinct roles of Akt1 and Akt2 in regulating cell migration and epithelial-mesenchymal transition. J. Cell Biol., 171(6), 1023-1034. CrossRef Scholar google search
Riggio M., Perrone M.C., Polo M.L., Rodriguez M.J., May M., Abba M., Lanari C., Novaro V. (2017) AKT1 and AKT2 isoforms play distinct roles during breast cancer progression through the regulation of specific downstream proteins. Sci. Rep.,7, 44244. CrossRef Scholar google search
Yang J., Nie J., Ma X., Wei Y., Peng Y., Wei X. (2019) Targeting PI3K in cancer: mechanisms and advances in clinical trials. Mol. Cancer, 18(1), 26. CrossRef Scholar google search
Asati V., Mahapatra D.K., Bharti S.K. (2016) PI3K/Akt/mTOR and Ras/Raf/MEK/ERK signaling pathways inhibitors as anticancer agents: structural and pharmacological perspectives. Eur. J. Med. Chem., 109, 314-341. CrossRef Scholar google search
