1. Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук, Санкт-Петербург, Россия 2. Институт химии, Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия 3. Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук, Санкт-Петербург, Россия; Медицинский факультет, Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия
Функциональные нарушения при ожирении во многом обусловлены снижением чувствительности тканей к инсулину и лептину. Одним из путей её восстановления является ингибирование протеинфосфотирозинфосфатазы 1B (PTP1B) и Т-клеточной протеинфосфотирозинфосфатазы (TCPTP) — негативных регуляторов инсулинового и лептинового сигналинга. Несмотря на прогресс в разработке ингибиторов этих фосфатаз коммерческие препараты на их основе не разработаны, а механизмы действия мало изучены. Цель работы состояла в исследовании влияния новых производных 4-оксо-1,4-дигидроциннолина (PI04, PI06, PI07) на активность PTP1B и TCPTP, а также в изучении влияния их пятидневного внутрибрюшинного введения (10 мг/кг/сутки) крысам Wistar с индуцированным диетой ожирением на массу тела и жира, метаболические и гормональные показатели, экспрессию генов фосфатаз и рецепторов инсулина и лептина в печени. Показано, что PI04 является мягким низкоселективным ингибитором обеих фосфатаз (PTP1B, IC50=3,42(2,60–4,51) мкМ; TCPTP, IC50=4,16(3,49–4,95) мкМ), в то время как PI06 и PI07 предпочтительно ингибируют PTP1B (IC50=3,55(2,63–4,78) мкМ) и TCPTP (IC50=1,45(1,18–1,78) мкМ) соответственно. PI04 значимо снижал потребление корма, массу тела и жира, ослаблял гипергликемию, нормализовал толерантность к глюкозе, базовые и стимулированные глюкозой уровни инсулина и лептина, индекс инсулиновой резистентности. Несмотря на анорексигенный эффект, PI06 и PI07 были менее эффективными, слабо влияя на глюкозный гомеостаз и чувствительность к инсулину. PI04 существенно повышал экспрессию генов PTP1B и TCPTP и снижал экспрессию генов рецепторов инсулина и лептина. PI06 и PI07 слабо влияли на эти показатели. Таким образом, PI04 — ингибитор фосфатаз PTP1B и TCPTP — с большей эффективностью в сравнении с ингибиторами PTP1B (PI06) и TCPTP (PI07) восстанавливал метаболические и гормональные показатели у крыс с ожирением, что указывает на перспективность создания смешанных PTP1B/TCPTP-ингибиторов для коррекции метаболических расстройств.
Деркач К.В., Захарова И.О., Бахтюков А.А., Сорокоумов В.Н., Кузнецова В.С., Шпаков А.О. (2022) Характеристика и биологическая активность новых ингибиторов тирозинфосфатаз PTP1B и TCPTP на основе 4-оксо-1,4-дигидроциннолина. Биомедицинская химия, 68(6), 427-436.
Деркач К.В. и др. Характеристика и биологическая активность новых ингибиторов тирозинфосфатаз PTP1B и TCPTP на основе 4-оксо-1,4-дигидроциннолина // Биомедицинская химия. - 2022. - Т. 68. -N 6. - С. 427-436.
Деркач К.В. и др., "Характеристика и биологическая активность новых ингибиторов тирозинфосфатаз PTP1B и TCPTP на основе 4-оксо-1,4-дигидроциннолина." Биомедицинская химия 68.6 (2022): 427-436.
Деркач, К. В., Захарова, И. О., Бахтюков, А. А., Сорокоумов, В. Н., Кузнецова, В. С., Шпаков, А. О. (2022). Характеристика и биологическая активность новых ингибиторов тирозинфосфатаз PTP1B и TCPTP на основе 4-оксо-1,4-дигидроциннолина. Биомедицинская химия, 68(6), 427-436.
Список литературы
Dodd G.T., Xirouchaki C.E., Eramo M., Mitchell C.A., Andrews Z.B., Henry B.A., Cowley M.A., Tiganis T. (2019) Intranasal targeting of hypothalamic PTP1B and TCPTP reinstates leptin and insulin sensitivity and promotes weight loss in obesity. Cell Rep., 28(11), 2905-2922.e5. CrossRef Scholar google search
Köhn M. (2020) Turn and face the strange: A new view on phosphatases. ACS Cent. Sci., 6(4), 467-477. CrossRef Scholar google search
Liu R., Mathieu C., Berthelet J., Zhang W., Dupret J.M., Rodrigues Lima F. (2022) Human protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B): From structure to clinical inhibitor perspectives. Int. J. Mol. Sci., 23(13), 7027. CrossRef Scholar google search
Yip S.C., Saha S., Chernoff J. (2010) PTP1B: A double agent in metabolism and oncogenesis. Trends Biochem. Sci., 35(8), 442-449. CrossRef Scholar google search
Sorokoumov V.N., Shpakov A.O. (2017) Protein phosphotyrosine phosphatase 1B: Structure, function, role in the development of metabolic disorders and their correction by the enzyme inhibitors. J. Evol. Biochem. Physiol., 53(4), 259-270. CrossRef Scholar google search
Villamar-Cruz O., Loza-Mejía M.A., Arias-Romero L.E., Camacho-Arroyo I. (2021) Recent advances in PTP1B signaling in metabolism and cancer. Biosci. Rep., 41(11), BSR20211994. CrossRef Scholar google search
Krishnan N., Koveal D., Miller D.H., Xue B., Akshinthala S.D., Kragelj J., Jensen M.R., Gauss C.M., Page R., Blackledge M., Muthuswamy S.K., Peti W., Tonks N.K. (2014) Targeting the disordered C terminus of PTP1B with an allosteric inhibitor. Nat. Chem. Biol., 10(7), 558-566. CrossRef Scholar google search
Zhang Z.Y., Dodd G.T., Tiganis T. (2015) Protein tyrosine phosphatases in hypothalamic insulin and leptin signaling. Trends Pharmacol. Sci., 36(10), 661-674. CrossRef Scholar google search
Loh K., Fukushima A., Zhang X., Galic S., Briggs D., Enriori P.J., Simonds S., Wiede F., Reichenbach A. et al (2011) Elevated hypothalamic TCPTP in obesity contributes to cellular leptin resistance. Cell Metab., 14(5), 684-699. CrossRef Scholar google search
Wang Y.N., Liu S., Jia T., Feng Y., Xu X., Zhang D. (2021) T cell protein tyrosine phosphatase in glucose metabolism. Front. Cell Dev. Biol., 9, 682947. CrossRef Scholar google search
Li X., Wang L., Shi D. (2016) The design strategy of selective PTP1B inhibitors over TCPTP. Bioorg. Med. Chem., 24(16), 3343-3352. CrossRef Scholar google search
Javier G.M. (2021) Computational insight into the selective allosteric inhibition for PTP1B versus TCPTP: A molecular modelling study. J. Biomol. Struct. Dyn. 39(15), 5399-5410. CrossRef Scholar google search
Campos-Almazán M.I., Hernández-Campos A., Castillo R., Sierra-Campos E., Valdez-Solana M., Avitia-Domínguez C., Téllez-Valencia A. (2022) Computational methods in cooperation with experimental approaches to design protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors in type 2 diabetes drug design: A review of the achievements of this century. Pharmaceuticals (Basel), 15(7), 866. CrossRef Scholar google search
Singh S., Singh Grewal A., Grover R., Sharma N., Chopra B., Kumar Dhingra A., Arora S., Redhu S., Lather V. (2022) Recent updates on development of protein-tyrosine phosphatase 1B inhibitors for treatment of diabetes, obesity and related disorders. Bioorg. Chem., 121, 105626. CrossRef Scholar google search
Zhi Y., Gao L.X., Jin Y., Tang C.L., Li J.Y., Li J., Long Y.Q. (2014) 4-Quinolone-3-carboxylic acids as cell-permeable inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B. Bioorg. Med. Chem., 22(14), 3670-3683. CrossRef Scholar google search
Zakharova I.O., Sorokoumov V.N., Bayunova L.V., Derkach K.V., Shpakov A.O. (2018) 4-Oxo-1,4-dihydrocinnoline derivative with phosphatase 1B inhibitor activity enhances leptin signal transduction in hypothalamic neurons. J. Evol. Biochem. Physiol., 54(4), 273-280. CrossRef Scholar google search
Welte S., Baringhaus K.H., Schmider W., Müller G., Petry S., Tennagels N. (2005) 6,8-Difluoro-4-methylumbiliferyl phosphate: A fluorogenic substrate for protein tyrosine phosphatases. Anal. Biochem., 338(1), 32-38. CrossRef Scholar google search
Derkach K.V., Bondareva V.M., Chistyakova O.V., Berstein L.M., Shpakov A.O. (2015) The effect of long-term intranasal serotonin treatment on metabolic parameters and hormonal signaling in rats with high-fat diet/low-dose streptozotocininduced type 2 diabetes. Int. J. Endocrinol., 2015, 245459. CrossRef Scholar google search
Derkach K., Zakharova I., Zorina I., Bakhtyukov A., Romanova I., Bayunova L., Shpakov A. (2019) The evidence of metabolic-improving effect of metformin inAy/a mice with genetically-induced melanocortin obesity and the contribution of hypothalamic mechanisms this effect. PLOS One, 14(3), e0213779. CrossRef Scholar google search
Bakhtyukov A.A., Derkach K.V., Sorokoumov V.N., Stepochkina A.M., Romanova I.V., Morina I.Yu., Zakharova I.O., Bayunova L.V., Shpakov A.O. (2021) The effects of separate and combined treatment of male rats with type 2 diabetes with metformin and orthosteric and allosteric agonists of luteinizing hormone receptor on steroidogenesis and spermatogenesis. Int. J. Mol. Sci., 23(1), 198. CrossRef Scholar google search
Schmittgen T.D., Livak K.J. (2008) Analyzing real-time PCR data by the comparative C(T) method. Nat. Protoc., 3(6), 1101-1108. CrossRef Scholar google search
Yang Y., Tian J.Y., Ye F., Xiao Z. (2020) Identification of natural products as selective PTP1B inhibitors via virtual screening. Bioorg. Chem., 98, 103706. CrossRef Scholar google search
de-la-Cruz-Martínez L., Duran-Becerra C., González-Andrade M., Páez-Franco J.C. et al (2021) Indole- and pyrazole-glycyrrhetinic acid derivatives as PTP1B inhibitors: Synthesis, in vitro and in silico studies. Molecules, 26(14), 4375. CrossRef Scholar google search
Martínez-Aldino I.Y., Villaseca-Murillo M., Morales-Jiménez J., Rivera-Chávez J. (2021) Absolute configuration and protein tyrosine phosphatase 1B inhibitory activity of xanthoepocin, a dimeric naphtopyrone from Penicillium sp. IQ-429. Bioorg. Chem., 115, 105166. CrossRef Scholar google search
Wu J.M., Zhou Q.Q., Xie X.Y., Xu J.B. (2021) Khayalactoneand phragmalin-type limonoids with PTP1B inhibitory activity from Trichilia sinensis Bentv. Fitoterapia, 154, 105025. CrossRef Scholar google search
Yamazaki H., Tsuge H., Takahashi O., Uchida R. (2021) Germacrane sesquiterpenes from leaves of Eupatorium chinense inhibit protein tyrosine phosphatase. Bioorg. Med. Chem. Lett., 53, 128422. CrossRef Scholar google search
Li X., Niu M., Wang A., Lu L., Englert U., Feng S., Zhang L., Yuan C. (2021) Synthesis, structure and in vitro biological properties of a new copper(II) complex with 4-{[3-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]methyl}benzoic acid. Acta Crystallographica. Section C, Structural Chemistry, 77(Pt 10), 641-648. CrossRef Scholar google search
Ma Y., Ding T.T., Liu Y.Y., Zheng Z.H., Sun S.X., Zhang L.S., Zhang H., Lu X.H., Cheng X.C., Wang R.L. (2021) Design, synthesis, biological evaluation and molecular dynamics simulation studies of imidazolidine-2,4-dione derivatives as novel PTP1B inhibitors. Biochem. Biophys. Res. Commun., 579, 40-46. CrossRef Scholar google search
Ji Y., Zhou Q., Liu G., Zhu T., Wang Y., Fu Y., Li Y., Li R., Zhang X., Dong M., Sauriol F., Gu Y., Shi Q., Lu X., Ni Z. (2021) New protein tyrosine phosphatase inhibitors from fungus Aspergillus gorakhpurensis F07ZB1707. RSC Adv., 11(17), 10144-10153. CrossRef Scholar google search
Nian Q., Berthelet J., Zhang W., Bui L.C., Liu R., Xu X., Duval R., Ganesan S., Leger T., Chomienne C., Busi F., Guidez F., Dupret J.M., Rodrigues Lima F. (2019) T-cell protein tyrosine phosphatase is irreversibly inhibited by etoposide-quinone, a reactive metabolite of the chemotherapy drug etoposide. Mol. Pharmacol., 96(2), 297-306. CrossRef Scholar google search
Sharma B., Xie L., Yang F., Wang W., Zhou Q., Xiang M., Zhou S., Lv W., Jia Y., Pokhrel L., Shen J., Xiao Q., Gao L., Deng W. (2020) Recent advance on PTP1B inhibitors and their biomedical applications. Eur. J. Med. Chem., 199, 17376. CrossRef Scholar google search
Kyriakou E., Schmidt S., Dodd G.T., Pfuhlmann K., Simonds S.E., Lenhart D., Geerlof A., Schriever S.C., de Angelis M., Schramm K.W., Plettenburg O., Cowley M.A., Tiganis T., Tschöp M.H., Pfluger P.T., Sattler M., Messias A.C. (2018) Celastrol promotes weight loss in diet-induced obesity by inhibiting the protein tyrosine phosphatases PTP1B and TCPTP in the hypothalamus. J. Med. Chem., 61(24), 11144-11157. CrossRef Scholar google search
Sharma Y., Ahmad A., Yavvari P.S., Kumar Muwal S., Bajaj A., Khan F. (2019) Targeted SHP-1 silencing modulates the macrophage phenotype, leading to metabolic improvement in dietary obese mice. Mol. Ther. Nucleic Acids., 16, 626-636. CrossRef Scholar google search
Xu E., Charbonneau A., Rolland Y., Bellmann K., Pao L., Siminovitch K.A., Neel B.G., Beauchemin N., Marette A. (2012) Hepatocyte-specific Ptpn6 deletion protects from obesity-linked hepatic insulin resistance. Diabetes, 61(8), 1949-1958. CrossRef Scholar google search
Krüger J., Wellnhofer E., Meyborg H., Stawowy P., Östman A., Kintscher U., Kappert K. (2016) Inhibition of Src homology 2 domain-containing phosphatase 1 increases insulin sensitivity in high-fat diet-induced insulin-resistant mice. FEBS Open Bio., 6(3), 179-189. CrossRef Scholar google search
Meier D.A., Hennes M.M., McCune S.A., Kissebah A.H. (1995) Effects of obesity and gender on insulin receptor expression in liver of SHHF/Mcc-FAcp rats. Obes. Res., 3(5), 465-470. CrossRef Scholar google search
Liu Z.J., Bian J., Liu J., Endoh A. (2007) Obesity reduced the gene expressions of leptin receptors in hypothalamus and liver. Horm. Metab. Res., 39(7), 489-494. CrossRef Scholar google search
Munkong N., Thim-Uam A., Pengnet S., Hansakul P., Somparn N., Naowaboot J., Tocharus J., Tocharus C. (2022) Effects of red rice bran extract on high-fat diet-induced obesity and insulin resistance in mice. Prev. Nutr. Food. Sci., 27(2), 180-187. CrossRef Scholar google search
Wrann C.D., Ehmer U., Lautenbach A., Kuhlmann S., Nave H. (2010) Obesity and NK cells affect the expression of the long form of the leptin receptor Ob-Rb in liver of F344 rats. Exp. Toxicol. Pathol., 62(1), 1-8. CrossRef Scholar google search
