Проанализирован набор уравнений линейной регрессии, предсказывающих величину IC50 для 180 конкурентных ингибиторов главной протеазы SARS-CoV-2. Проведена симуляция молекулярной динамики комплексов фермент-ингибитор, либо имеющих известную кристаллическую структуру, либо промоделированных методом молекулярного докинга с наложенным ограничением на отбор конечных поз по сходству со структурными аналогами. В качестве независимых переменных использовали величины энергетических вкладов, полученных при расчёте двумя вариантами метода MMPBSA (MMGBSA), изменения свободной энергии комплекса, и ряд физико-химических характеристик ингибиторов. При обучении для подвыборок, полученных из различных источников, использовали индикаторные переменные, чтобы нивелировать имеющиеся систематические отклонения целевой величины. Качество предсказания оценивали по процедуре скользящего контроля методом выбрасывания по одному и по 20% выборки. Средняя ошибка при предсказании величины lg(IC50) составила 0,45 логарифмической единицы при общей ширине диапазона значений 3,71. Рассмотрена зависимость устойчивости предсказания от вариативности комплекса в процедуре молекулярной динамики.
Загрузить PDF:
Ключевые слова: SARS-CoV-2, главная протеаза, конкурентные ингибиторы, QSAR
Дополнительные материалы:
Цитирование:
Иванова Я.О., Скворцов В.С. (2023) Предсказание ингибирования главной протеазы SARS-CoV-2 на моделях комплексов ингибитор-фермент. Биомедицинская химия, 69(5), 322-327.
Иванова Я.О. и др. Предсказание ингибирования главной протеазы SARS-CoV-2 на моделях комплексов ингибитор-фермент // Биомедицинская химия. - 2023. - Т. 69. -N 5. - С. 322-327.
Иванова Я.О. и др., "Предсказание ингибирования главной протеазы SARS-CoV-2 на моделях комплексов ингибитор-фермент." Биомедицинская химия 69.5 (2023): 322-327.
Иванова, Я. О., Скворцов, В. С. (2023). Предсказание ингибирования главной протеазы SARS-CoV-2 на моделях комплексов ингибитор-фермент. Биомедицинская химия, 69(5), 322-327.
Список литературы
Иванова Я.О., Воронина А.И., Скворцов В.С. (2022) Предсказание ингибирования главной протеазы SARS-CoV-2 c учётом фильтрации данных о положении лигандов. Биомедицинская химия, 68(6), 444-458. . CrossRef Scholar google search
Han S.H., Goins C.M., Arya T., Shin W.-J., Maw J., Hooper A., Sonawane D.P., Porter M.R., Bannister B.E., Crouch R.D., Lindsey A.A., Lakatos G., Martinez S.R., Alvarado J., Akers W.S., Wang N.S., Jung J.U., Macdonald J.D., Stauffer S.R. (2022) Structure-based optimization of ML300-derived, noncovalent inhibitors targeting the severe acute respiratory syndrome coronavirus 3CL protease (SARS-CoV-2 3CL(pro)). J. Med. Chem., 65(4), 2880-2904. CrossRef Scholar google search
Case D.A., Aktulga H.M., Belfon K., Ben-Shalom I.Y., Berryman J.T., Brozell S.R., Cerutti D.S., Cheatham T.E. III, Cisneros G.A., Cruzeiro V.W.D., Darden T.A., Forouzesh N., Giambaєu G., Giese T., Gilson M.K., Gohlke H., Goetz A.W., Harris J., Izadi S., Izmailov S.A., Kasavajhala K., Kaymak M.C. et al (2023) Amber 2023, University of California, San Francisco. Scholar google search
Berman H.M., Westbrook J., Feng Z., Gilliland G., Bhat T.N., Weissig H., Shindyalov I.N., Bourne P.E. (2000) The protein data bank. Nucleic Acids Res., 28, 235-242. CrossRef Scholar google search
Schrodinger (Schrodinger, LLC, New York, NY). Retrieved September 02, 2023 from https://www.schrodinger.com/. Scholar google search
Harder E., Damm W., Maple J., Wu C., Reboul M., Xiang J.Y., Wang L., Lupyan D., Dahlgren M.K., Knight J.L., Kaus J.W., Cerutti D.S., Krilov G., Jorgensen W.L., Abel R., Friesner R.A. (2015) OPLS3: A force field providing broad coverage of drug-like small molecules and proteins. J. Chem. Theory Comput., 12(1), 281-296. CrossRef Scholar google search
Mikurova A.V., Skvortsov V.S., Grigoryev V.V. (2020) Generalized predictive model of estimation of inhibition of muscarinic receptors M1-M5. Biomedical Chemistry: Research and Methods, 3(3), e00129. CrossRef Scholar google search
Massova I., Kollman P.A. (2000) Combined molecular mechanical and continuum solvent approach (MM-PBSA/GBSA) to predict ligand binding. Perspectives Drug Discovery Design, 18, 113-135. CrossRef Scholar google search
Mikurova A.V., Skvortsov V.S. (2018) Prediction of progestin affinity for the human progesterone receptor based on corrected RBA data. Biomedical Chemistry: Research and Methods, 1(4), e00080. CrossRef Scholar google search
Gentile F., Fernandez M., Ban F., Ton A.-T., Mslati H., Perez C.F., Leblanc E., Yaacoub J.C., Gleave J., Stern A., Wong B., Jean F., Strynadka N., Cherkasov A. (2021) Automated discovery of noncovalent inhibitors of SARS-CoV-2 main protease by consensus deep docking of 40 billion small molecules. Chemical Science, 12(48), 15960-15974. CrossRef Scholar google search
Deodato D., Asad N., Dore T.M. (2022) Discovery of 2-thiobenzimidazoles as noncovalent inhibitors of SARS-CoV-2 main protease. Bioorganic Med. Chem. Lett., 72, 128867. CrossRef Scholar google search
