Цитотоксические и антипролиферативные свойства нитрозокомплексов рутения и их модулирующее действие на цитохромы Р450 в клеточной линии HepG2
Клюшова Л.С.1 , Вавилин В.А.1, Гришанова А.Ю.1
1. Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и биофизики, Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины, Новосибирск, Россия
В настоящее время активно ведутся исследования нитрозокомплексов рутения в качестве противоопухолевых агентов. На ранней стадии разработки лекарственных препаратов регулярно проводится оценка потенциальных взаимодействий между цитохромами Р450 и новыми соединениями. Цель работы заключалась в изучении цитотоксической и антипролиферативной активности нитрозокомплексов рутения с метиловым/этиловым эфиром никотиновой и изоникотиновой кислоты, а также γ-пиколином на 2D- и 3D-культурах гепатоцеллюлярной карциномы человека HepG2 и неопухолевых фибробластов лёгких человека MRC-5, оценке фотоиндуцированной активности исследуемых соединений и изучении модулирующего действия на цитохромы Р450 (CYP) — CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19. Исследование цитотоксической и антипролиферативной активности проводили на 2D- и 3D-клеточных моделях с помощью фенотипического скрининга на основе флуоресценции. С помощью целевого скрининга на основе флуоресценции исследовали экспрессию генов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Результаты экспрессии CYP3A4 подтверждали методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) с детекцией в реальном времени. Исследованные нитрозокомплексы рутения проявляли дозозависимый цитотоксический эффект на HepG2 и MRC-5. Цитотоксическая активность комплексов с этилизоникотинатом (1) и никотинатом (3, 4) существенно ниже для MRC-5, чем для HepG2, для комплекса с метилизоникотинатом (2) выше для MRC-5, чем для HepG2, для комплекса с γ-пиколином (5) сравнима для обеих линий. Антипролиферативный эффект комплексов 2 и 5 на порядок выше для MRC-5, для комплексов 1, 3 и 4 сравним для обеих линий. Цитотоксическая активность всех соединений для 3D-HepG2 ниже, чем для 2D-HepG2 за исключением комплекса с метилникотинатом (4). Фотоактивация влияла на активность только комплекса 1: цитотоксическая активность снижалась, а антипролиферативная активность возрастала. Нитрозокомплексы рутения 1–4 являются индукторами CYP3A4 и CYP2C19, комплекс с γ-пиколином (5) — индуктором CYP3A4. Среди изученных нитрозокомплексов рутения наиболее перспективным потенциальным противоопухолевым соединением является соединение рутения с метилникотинатом (4).
Клюшова Л.С., Вавилин В.А., Гришанова А.Ю. (2024) Цитотоксические и антипролиферативные свойства нитрозокомплексов рутения и их модулирующее действие на цитохромы Р450 в клеточной линии HepG2. Биомедицинская химия, 70(1), 33-40.
Клюшова Л.С. и др. Цитотоксические и антипролиферативные свойства нитрозокомплексов рутения и их модулирующее действие на цитохромы Р450 в клеточной линии HepG2 // Биомедицинская химия. - 2024. - Т. 70. -N 1. - С. 33-40.
Клюшова Л.С. и др., "Цитотоксические и антипролиферативные свойства нитрозокомплексов рутения и их модулирующее действие на цитохромы Р450 в клеточной линии HepG2." Биомедицинская химия 70.1 (2024): 33-40.
Клюшова, Л. С., Вавилин, В. А., Гришанова, А. Ю. (2024). Цитотоксические и антипролиферативные свойства нитрозокомплексов рутения и их модулирующее действие на цитохромы Р450 в клеточной линии HepG2. Биомедицинская химия, 70(1), 33-40.
Список литературы
Gasser G., Ott I., Metzler-Nolte N. (2011) Organometallic anticancer compounds. J. Med. Chem., 54(1), 3-25. CrossRef Scholar google search
Zhang P., Sadler P.J. (2017) Advances in the design of organometallic anticancer complexes. J. Organomet. Chem., 839, 5-14. CrossRef Scholar google search
Singh V.K., Singh V.K., Mishra A., Varsha, Singh A.A., Prasad G., Singh A.K. (2023) Recent advancements in coordination compounds and their potential clinical application in the management of diseases: An up-to-date review. Polyhedron, 241, 116485. CrossRef Scholar google search
Tsvetkova D., Ivanova S. (2022) Application of approved cisplatin derivatives in combination therapy against different cancer diseases. Molecules, 27(8), 2466. CrossRef Scholar google search
Barabas K., Milner R., Lurie D., Adin C. (2008) Cisplatin: A review of toxicities and therapeutic applications. Veterinary Comparative Oncology, 6(1), 1-18. CrossRef Scholar google search
Sun Y., Lu Y., Bian M., Yang Z., Ma X., Liu W. (2021) Pt(II) and Au(III) complexes containing Schiff-base ligands: A promising source for antitumor treatment. Eur. J. Med. Chem., 211, 113098. CrossRef Scholar google search
Leijen S., Burgers S.A., Baas P., Pluim D., Tibben M., van Werkhoven E., Alessio E., Sava G., Beijnen J.H., Schellens J.H.M. (2015) Phase I/II study with ruthenium compound NAMI-A and gemcitabine in patients with non-small cell lung cancer after first line therapy. Investigational New Drugs, 33(1), 201-214. CrossRef Scholar google search
Alessio E., Messori L. (2019) NAMI-A and KP1019/1339, two iconic ruthenium anticancer drug candidates face-to-face: A case story in medicinal inorganic chemistry. Molecules, 24(10), 1995. CrossRef Scholar google search
Stepanenko I., Zalibera M., Schaniel D., Telser J., Arion V.B. (2022) Ruthenium-nitrosyl complexes as NO-releasing molecules, potential anticancer drugs, and photoswitches based on linkage isomerism. Dalton Transactions, 51(14), 5367-5393. CrossRef Scholar google search
Ridnour L.A., Thomas D.D., Switzer C., Flores-Santana W., Isenberg J.S., Ambs S., Roberts D.D., Wink D.A. (2008) Molecular mechanisms for discrete nitric oxide levels in cancer. Nitric Oxide — Biol. Chem., 19(2), 73-76. CrossRef Scholar google search
Bocé M., Tassé M., Mallet-Ladeira S., Pillet F., da Silva C., Vicendo P., Lacroix P.G., Malfant I., Rols M.-P. (2019) Effect of trans(NO, OH)-[RuFT(Cl)(OH)NO](PF6) ruthenium nitrosyl complex on methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis. Sci. Rep., 9(1), 4867. CrossRef Scholar google search
Makhinya A.N., Eremina J.A., Sukhikh T.S., Baidina I.A., Il’in M.A., Klyushova L.S., Lider E.V. (2019) Cytotoxicity and crystal structures of nitrosoruthenium complexes mer-[Ru(NO)Py2Cl3] and mer-[Ru(NO)(γ-Pic)2Cl3]. ChemistrySelect, 4(19), 5866-5871. CrossRef Scholar google search
Rechitskaya E.D., Kuratieva N.V., Lider E.V., Eremina J.A., Klyushova L.S., Eltsov I.V., Kostin G.A. (2020) Tuning of cytotoxic activity by bio-mimetic ligands in ruthenium nitrosyl complexes. J. Mol. Struct., 1219, 128565. CrossRef Scholar google search
Choi J.M., Oh S.J., Lee S.Y., Im J.H., Oh J.M., Ryu C.S., Kwak H.C., Lee J.-Y., Kang K.W., Kim S.K. (2015) HepG2 cells as an in vitro model for evaluation of cytochrome P450 induction by xenobiotics. Arch. Pharm. Res., 38(5), 691-704. CrossRef Scholar google search
Nekvindova J., Mrkvicova A., Zubanova V., Hyrslova Vaculova A., Anzenbacher P., Soucek P., Radova L., Slaby O., Kiss I., Vondracek J., Spicakova A., Bohovicova L., Fabian P., Kala Z., Palicka V. (2020) Hepatocellular carcinoma: Gene expression profiling and regulation of xenobiotic-metabolizing cytochromes P450. Biochem. Pharmacol., 177, 113912. CrossRef Scholar google search
Wang X., Yu T., Liao X., Yang C., Han C., Zhu G., Huang K., Yu L., Qin W., Su H., Liu X., Peng T. (2018) The prognostic value of CYP2C subfamily genes in hepatocellular carcinoma. Cancer Medicine, 7(4), 966-980. CrossRef Scholar google search
Ashida R., Okamura Y., Ohshima K., Kakuda Y., Uesaka K., Sugiura T., Ito T., Yamamoto Y., Sugino T., Urakami K., Kusuhara M., Yamaguchi K. (2017) CYP3A4 gene is a novel biomarker for predicting a poor prognosis in hepatocellular carcinoma. Cancer Genomics Proteomics, 14(6), 445-453. CrossRef Scholar google search
Zanger U.M., Schwab M. (2013) Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol. Ther., 138(1), 103-141. CrossRef Scholar google search
Lu C., Di L. (2020) In vitro and in vivo methods to assess pharmacokinetic drug-drug interactions in drug discovery and development. Biopharmaceutics Drug Disposition, 41(1-2), 3-31. CrossRef Scholar google search
Solovieva A.O., Vorotnikov Y.A., Trifonova K.E., Efremova O.A., Krasilnikova A.A., Brylev K.A., Vorontsova E.V., Avrorov P.A., Shestopalova L.V., Poveshchenko A.F., Mironov Y.V., Shestopalov M.A. (2016) Cellular internalisation, bioimaging and dark and photodynamic cytotoxicity of silica nanoparticles doped by {Mo6I8}4+ metal clusters. J. Materials Chem. B, 4(28), 4839-4846. CrossRef Scholar google search
Sirenko O., Mitlo T., Hesley J., Luke S., Owens W., Cromwell E.F. (2015) High-content assays for characterizing the viability and morphology of 3D cancer spheroid cultures. Assay Drug Development Technologies, 13(7), 402-414. CrossRef Scholar google search
Mancio-Silva L., Fleming H.E., Miller A.B., Milstein S., Liebow A., Haslett P., Sepp-Lorenzino L., Bhatia S.N. (2019) Improving drug discovery by nucleic acid delivery in engineered human microlivers. Cell Metabolism, 29(3), 727-735. CrossRef Scholar google search
Mervin L.H., Cao Q., Barrett I.P., Firth M.A., Murray D., McWilliams L., Haddrick M., Wigglesworth M., Engkvist O., Bender A. (2016) Understanding cytotoxicity and cytostaticity in a high-throughput screening collection. ACS Chemical Biology, 11(11), 3007-3023. CrossRef Scholar google search
