1. Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН, Москва, Россия 2. Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН, Москва, Россия; Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Д. Рогачева, Москва, Россия
Безъядерные клетки крови — тромбоциты — являются основой для образования тромбов в сосудах человека, а антитромбоцитарная терапия относится к наиболее распространённым, так как применяется после ишемических событий и для их профилактики. Однако, в силу ограниченной эффективности и рисков кровотечений, существует потребность в её персонализации. Ранее мы разработали серию вычислительных моделей для описания внутриклеточной сигнализации тромбоцитов и систему экспериментальных методов, позволяющих охарактеризовать тромбоциты конкретного пациента. Также было проведено исследование по протеомике тромбоцитов. Целью настоящего исследования была персонализация центрального модуля внутриклеточной сигнализации тромбоцита, отвечающего за формирования осцилляций концентрации кальция в ответ на активацию. Модель представляет собой систему из 26 обыкновенных дифференциальных уравнений. Для персонализации модели используются данные протеомики и проводится подбор неизвестных параметров модели по экспериментальным данным о форме и частоте осцилляций кальция в одиночных тромбоцитах конкретного пациента. В результате исследования показано, что ключевыми персонализируемыми параметрами осцилляторного ответа тромбоцита являются степень асимметрии одиночного спайка кальция и максимальная частота осцилляций. В работе были рассмотрены три здоровых педиатрических донора разного возраста. На основе моделей были получены персональные кривые кальциевого ответа тромбоцитов на активацию. Анализ моделей показал, что в то время как наблюдается большая гетерогенность отдельных показателей внутриклеточной сигнализации, таких как активность кальциевых помп (SERCA) и рецепторов к инозитолтрифосфату (IP₃R), эти показатели компенсируют друг друга у каждого донора. Это наблюдение подтверждается анализом данных протеомики 15 здоровых доноров, согласно которым наблюдается корреляция суммарного количества SERCA и IP₃R. Таким образом, в настоящей работе показано несколько новых особенностей кальциевой сигнализации тромбоцитов человека и предложен алгоритм персонализации её модели.
Загрузить PDF:
Ключевые слова: тромбоциты, кальциевая сигнализация, рецептор к инозитол-3-фосфату, компьютерное моделирование
Балабин Ф.А. и др. Персонализация вычислительной системно-биологической модели кальциевой сигнализации тромбоцитов // Биомедицинская химия. - 2024. - Т. 70. -N 6. - С. 394-402.
Балабин Ф.А. и др., "Персонализация вычислительной системно-биологической модели кальциевой сигнализации тромбоцитов." Биомедицинская химия 70.6 (2024): 394-402.
Балабин, Ф. А., Коробкина, Ю. -Д. Д., Галкина, С. В., Пантелеев, М. А., Свешникова, А. Н. (2024). Персонализация вычислительной системно-биологической модели кальциевой сигнализации тромбоцитов. Биомедицинская химия, 70(6), 394-402.
Список литературы
Varga-Szabo D., Braun A., Nieswandt B. (2009) Calcium signaling in platelets. J. Thromb. Haemost., 7(7), 1057–1066. CrossRef Scholar google search
Sveshnikova A., Stepanyan M., Panteleev M. (2021) Platelet functional responses and signalling: The molecular relationship. Part 1: responses. Syst. Biol. Physiol. Rep., 1(1), 20. CrossRef Scholar google search
Martyanov A., Panteleev M. (2021) Platelet functional responses and signalling: The molecular relationship. Part 2: receptors. Syst. Biol. Physiol. Rep., 1(3), 13–30. CrossRef Scholar google search
Lian L., Wang Y., Draznin J., Eslin D., Bennett J.S., Poncz M., Wu D., Abrams C.S. (2005) The relative role of PLC and PI3K in platelet activation. Blood, 106(1), 110–117. CrossRef Scholar google search
Sveshnikova A.N., Ataullakhanov F.I., Panteleev M.A. (2015) Compartmentalized calcium signaling triggers subpopulation formation upon platelet activation through PAR1. Mol. Biosyst., 11(1), 1052–1060. CrossRef Scholar google search
Obydennyy S.I., Sveshnikova A.N., Ataullakhanov F.I., Panteleev M.A. (2016) Dynamics of calcium spiking, mitochondrial collapse and phosphatidylserine exposure in platelet subpopulations during activation. J. Thromb. Haemost., 14(9), 1867–1881. CrossRef Scholar google search
Heemskerk J.W.M., Hoyland J., Masont W.T., Sage S. (1992) Spiking in cytosolic calcium concentration in single fibrinogen-bound fura-2-loaded human platelets. Biochem. J., 283(2), 379–383. CrossRef Scholar google search
Scridon A. (2022) Platelets and their role in hemostasis and thrombosis — From physiology to pathophysiology and therapeutic implications. Int. J. Mol. Sci., 23(21), 12772. CrossRef Scholar google search
Martyanov A.A., Morozova D.S., Sorokina M.A., Filkova A.A., Fedorova D.V., Uzueva S.S., Suntsova E.V., Novichkova G.A., Zharkov P.A., Panteleev M.A., Sveshnikova A.N. (2020) Heterogeneity of integrin αIIbβ3 function in pediatric immune thrombocytopenia revealed by continuous flow cytometry analysis. Int. J. Mol. Sci., 21(9), 3035. CrossRef Scholar google search
Dunster J.L., Panteleev M.A., Gibbins J.M., Sveshnikova A.N. (2018) Mathematical techniques for understanding platelet regulation and the development of new pharmacological approaches. Methods Mol. Biol., 1812, 255–279. CrossRef Scholar google search
Sveshnikova A.N., Balatskiy A.V., Demianova A.S., Shepelyuk T.O., Shakhidzhanov S.S., Balatskaya M.N., Pichugin A.V., Ataullakhanov F.I., Panteleev M.A. (2016) Systems biology insights into the meaning of the platelet's dual-receptor thrombin signaling. J. Thromb. Haemost., 14(10), 2045–2057. CrossRef Scholar google search
Shakhidzhanov S.S., Shaturny V.I., Panteleev M.A., Sveshnikova A.N. (2015) Modulation and pre-amplification of PAR1 signaling by ADP acting via the P2Y12 receptor during platelet subpopulation formation. Biochim. Biophys. Acta, 1850(12), 2518–2529. CrossRef Scholar google search
Martyanov A.A., Balabin F.A., Dunster J.L., Panteleev M.A., Gibbins J.M., Sveshnikova A.N. (2020) Control of platelet CLEC-2-mediated activation by receptor clustering and tyrosine kinase signaling. Biophys. J., 118(11), 2641–2655. CrossRef Scholar google search
Shepelyuk T.O., Panteleev M.A., Sveshnikova A.N. (2016) Computational modeling of quiescent platelet energy metabolism in the context of whole-body glucose turnover. Math. Model. Nat. Phenom., 11(6), 103–113. CrossRef Scholar google search
Obydennyi S.I., Artemenko E.O., Sveshnikova A.N., Ignatova A.A., Varlamova T.V., Gambaryan S., Lomakina G.Y., Ugarova N.N., Kireev I.I., Ataullakhanov F.I., Novichkova G.A., Maschan A.A., Shcherbina A., Panteleev M. (2020) Mechanisms of increased mitochondria-dependent necrosis in Wiskott-Aldrich syndrome platelets. Haematologica, 105(4), 1095–1106. CrossRef Scholar google search
Balabin F., Galkina S., Zhizhaikina I., Panteleev M., Sveshnikova A. (2021) Quantitative assessment of heterogeneity of single platelet calcium responses to activation. Res. Pract. Thromb. Haemost., 5(S2), PB1027. CrossRef Scholar google search
Шахиджанов С.С., Балабин Ф.А., Обыденный С.И., Атауллаханов Ф.И., Свешникова А.Н. (2019) Кальциевые осцилляции в тромбоцитах крови и их возможная роль в “интерпретации” клеткой информации из внешнего мира. Успехи физических наук, 189, 703–719. CrossRef Scholar google search
Martyanov A.A., Tesakov I.P., Khachatryan L.A., An O.I., Boldova A.E., Ignatova A.A., Koltsova E.M., Korobkin J.-J.D., Podoplelova N.A., Svidelskaya G.S., Yushkova E., Novichkova G.A., Eble J.A., Panteleev M.A., Kalinin D.V., Sveshnikova A.N. (2023) Platelet functional abnormalities in pediatric patients with kaposiform hemangioendothelioma/ Kasabach-Merritt phenomenon. Blood Adv., 7(17), 4936–4949. CrossRef Scholar google search
Garzon Dasgupta A.K., Martyanov A.A., Ignatova A.A., Zgoda V.G., Novichkova G.A., Panteleev M.A., Sveshnikova A.N. (2024) Comparison of platelet proteomic profiles between children and adults reveals origins of functional differences. Pediatr. Res., 95(4), 966–973. CrossRef Scholar google search
Балабин Ф.А., Морозова Д.С., Майоров А.С., Мартьянов А.А., Пантелеев М.А., Свешникова А.Н. (2018) Кластеризация рецепторов к инозитолтрифосфату определяет форму пика осцилляций кальция в цитозоле тромбоцита. Вестник Московского университета. Серия 3: Физика. Астрономия, 5, 62-69. CrossRef Scholar google search
Brown P.N., Hindmarsh A.C., Petzold L.R. (1998) Consistent initial condition calculation for differential-algebraic systems. SIAM J. Sci. Comput., 19(5), 1495–1512. CrossRef Scholar google search
Hoops S., Sahle S., Gauges R., Lee C., Pahle J., Simus N., Singhal M., Xu L., Mendes P., Kummer U. (2006) COPASI — a COmplex PAthway SImulator. Bioinformatics, 22(24), 3067-3074. CrossRef Scholar google search
Bandodkar P., Shaikh R., Reeves G.T. (2023) ISRES+: An improved evolutionary strategy for function minimization to estimate the free parameters of systems biology models. Bioinformatics, 39(7), btad403. CrossRef Scholar google search
Moein M., Grzyb K., Goncalves Martins T., Komoto S., Peri F., Crawford A.D., Fouquier d'Herouel A., Skupin A. (2018) CaSiAn: A calcium signaling analyzer tool. Bioinformatics, 34(17), 3052–3054. CrossRef Scholar google search
Skupin A., Falcke M. (2009) From puffs to global Ca2+ signals: How molecular properties shape global signals. Chaos Interdiscip. J. Nonlinear Sci., 19(3), 037111. CrossRef Scholar google search
Bezprozvanny L., Watras J., Ehrlich B.E. (1991) Bell-shaped calcium-response curves of lns(l,4,5)P3- and calcium-gated channels from endoplasmic reticulum of cerebellum. Nature, 351(6329), 751-754. CrossRef Scholar google search
Wagner J., Keizer J. (1994) Effects of rapid buffers on Ca2+ diffusion and Ca2+ oscillations. Biophys. J., 67(1), 447–456. CrossRef Scholar google search
Chin D., Means A.R. (2000) Calmodulin: A prototypical calcium sensor. Trends Cell Biol., 10(8), 322–328. CrossRef Scholar google search
Nash P.D., Opas M., Michalak M. (1994) Calreticulin: Not just another calcium-binding protein. Mol. Cell Biochem., 135(6), 71–78. CrossRef Scholar google search
Biswas C., Ostrovsky O., Makarewich C.A., Wanderling S., Gidalevitz T., Argon Y. (2007) The peptide-binding activity of GRP94 is regulated by calcium. Biochem. J., 405(2), 233–241. CrossRef Scholar google search
Schorr S., Klein M.-C., Gamayun I., Melnyk A., Jung M., Schäuble N., Wang Q., Hemmis B., Bochen F., Greiner M., Lampel P., Urban S.K., Hassdenteufel S., Dudek J., Chen X.-Z., Wagner R., Cavalié A., Zimmermann R. (2015) Co-chaperone specificity in gating of the polypeptide conducting channel in the membrane of the human endoplasmic reticulum. J. Biol. Chem., 290(30), 18621–18635. CrossRef Scholar google search
Hajnóczky G., Booth D., Csordás G., Debattisti V., Golenár T., Naghdi S., Niknejad N., Paillard M., Seifert E.L., Weaver D. (2014) Reliance of ER-mitochondrial calcium signaling on mitochondrial EF-hand Ca2+ binding proteins: Miros, MICUs, LETM1 and solute carriers. Curr. Opin. Cell Biol., 29(8), 133–141. CrossRef Scholar google search
Laker R.C., Taddeo E.P., Akhtar Y.N., Zhang M., Hoehn K.L., Yan Z. (2016) The mitochondrial permeability transition pore regulator cyclophilin D exhibits tissue-specific control of metabolic homeostasis. PLoS ONE, 11, e0167910. CrossRef Scholar google search
Burkhart J.M., Vaudel M., Gambaryan S., Radau S., Walter U., Martens L., Geiger J., Sickmann A., Zahedi R.P. (2012) The first comprehensive and quantitative analysis of human platelet protein composition allows the comparative analysis of structural and functional pathways. Blood, 120(15), e73–e82. CrossRef Scholar google search
Lee M.Y., Diamond S.L. (2015) A human platelet calcium calculator trained by pairwise agonist scanning. PLoS Comput. Biol., 11(2), e1004118. CrossRef Scholar google search
Shankar K.N., Zhang Y., Sinno T., Diamond S.L. (2022) A three-dimensional multiscale model for the prediction of thrombus growth under flow with single-platelet resolution. PLoS Comput. Biol., 18(1), e1009850. CrossRef Scholar google search
Brummel-Ziedins K.E. (2014) Developing individualized coagulation profiling of disease risk: Thrombin generation dynamic models of the pro and anticoagulant balance. Thromb. Res., 133(Suppl. 1), S9–S11. CrossRef Scholar google search
Undas A., Gissel M., Kwasny-Krochin B., Gluszko P., Mann K., Brummel-Ziedins K. (2010) Thrombin generation in rheumatoid arthritis: Dependence on plasma factor composition. Thromb. Haemost., 104(2), 224–230. CrossRef Scholar google search
Brummel-Ziedins K.E., Orfeo T., Callas P.W., Gissel M., Mann K.G., Bovill E.G. (2012) The prothrombotic phenotypes in familial protein C deficiency are differentiated by computational modeling of thrombin generation. PloS ONE, 7(9), e44378. CrossRef Scholar google search
Sage S.O., Pugh N., Mason M.J., Harper A.G.S. (2011) Monitoring the intracellular store Ca2+ concentration in agonist-stimulated, intact human platelets by using Fluo-5N. J. Thromb. Haemost., 9(3), 540–551. CrossRef Scholar google search
Mak D.-O.D., Foskett J.K. (2015) Inositol 1,4,5-trisphosphate receptors in the endoplasmic reticulum: A single-channel point of view. Cell Calcium, 58(1), 67–78. CrossRef Scholar google search
