Влияние присоединения двух адресных векторов cRGD пептида и фолиевой кислоты с одинаковой длиной линкера на свойства фосфолипидной композиции доксорубицина: исследование свойств in vitro
Серьёзные побочные проявления химиотерапевтического препарата доксорубицина побуждают исследователей к разработке систем его направленной доставки к клеткам-мишеням. В данной работе мы продолжили исследование по влиянию использования двух векторов в фосфолипидной системе доставки доксорубицина (Dox) для таргетной терапии рака молочной железы. Была получена композиция NPh-Dox-cRGD-Fol(2,0) с одинаковой длиной линкера для обоих адресных лигандов — cRGD и фолиевой кислоты (PEG 2000). Полученная композиция NPh-Dox-cRGD-Fol(2,0) с размером частиц менее 50 нм и с 99% встроенного в наночастицы Dox в эксперименте по высвобождению лекарства при различных значениях рН (5,0 и 7,4) показала более быстрый выход и высокий уровень Dox по сравнению с фосфолипидной наноформой и композицией, содержащей только cRGD пептид. На экспрессирующих фолатный рецептор и интегрин αvβ3 клетках рака молочной железы MDA-MB-231 в эксперименте in vitro было показано повышение общего накопления и интернализации Dox при инкубации с двухвекторной композицией в сравнении с контрольными образцами. На линии клеток рака молочной железы MCF-7 (экспрессирующей только фолатный рецептор) аналогичный эффект наблюдался при инкубации с одновекторной композицией, содержащей фолиевую кислоту (NPh-Dox-Fol(2,0)). На нормальной клеточной линии Wi-38 значения интернализации и общего накопления лекарства для свободной субстанции и векторных композиций были сопоставимы. Через 24 ч инкубации клеток MDA-MB-231 с Dox-содержащими (в концентрации 10 мкг/мл) образцами самый низкий процент живых клеток наблюдался для исследуемой двухвекторной композиции NPh-Dox-cRGD-Fol(2,0). На клетках MCF-7 цитотоксическое действие проявлялось в равной степени для исследуемых образцов. Исследование пути клеточной гибели на клетках MDA-MB-231 показало преобладание пути апоптоза (поздний апоптоз), а на MCF-7 — пути некроза. При исследовании клеточного цикла на линии MDA-MB-231 (фолатный рецептор (+) и интегрин αvβ3 (+)) отмечено увеличение процента клеток в фазе G0/G1, что свидетельствует об апоптотической гибели клеток при инкубации с NPh-Dox-cRGD-Fol(2,0). На клетках MCF-7 (фолатный рецептор (+) и интегрин αvβ3 (-)) различий между образцами выявлено не было.
Кострюкова Л.В., Терешкина Ю.А., Бедретдинов Ф.Н., Гисина А.М. (2025) Влияние присоединения двух адресных векторов cRGD пептида и фолиевой кислоты с одинаковой длиной линкера на свойства фосфолипидной композиции доксорубицина: исследование свойств in vitro. Биомедицинская химия, 71(1), 37-50.
Кострюкова Л.В. и др. Влияние присоединения двух адресных векторов cRGD пептида и фолиевой кислоты с одинаковой длиной линкера на свойства фосфолипидной композиции доксорубицина: исследование свойств in vitro // Биомедицинская химия. - 2025. - Т. 71. -N 1. - С. 37-50.
Кострюкова Л.В. и др., "Влияние присоединения двух адресных векторов cRGD пептида и фолиевой кислоты с одинаковой длиной линкера на свойства фосфолипидной композиции доксорубицина: исследование свойств in vitro." Биомедицинская химия 71.1 (2025): 37-50.
Кострюкова, Л. В., Терешкина, Ю. А., Бедретдинов, Ф. Н., Гисина, А. М. (2025). Влияние присоединения двух адресных векторов cRGD пептида и фолиевой кислоты с одинаковой длиной линкера на свойства фосфолипидной композиции доксорубицина: исследование свойств in vitro. Биомедицинская химия, 71(1), 37-50.
Список литературы
Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (2024) Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году, Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ “НМИЦ радиологии” Минздрава России, 262 c. Scholar google search
Marshall S.K., Angsantikul P., Pang Z., Nasongkla N., Hussen R.S.D., Thamphiwatana S.D. (2022) Biomimetic targeted theranostic nanoparticles for breast cancer treatment. Molecules, 27(19), 6473. CrossRef Scholar google search
Nicoletto R.E., Ofner C.M. 3rd (2022) Cytotoxic mechanisms of doxorubicin at clinically relevant concentrations in breast cancer cells. Cancer Chemother. Pharmacol., 89(3), 285–311. CrossRef Scholar google search
Sheibani M., Azizi Y., Shayan M., Nezamoleslami S., Eslami F., Farjoo M.H., Dehpour A.R. (2022) Doxorubicin-induced cardiotoxicity: an overview on pre-clinical therapeutic approaches. Cardiovasc. Toxicol., 22(4), 292–310. CrossRef Scholar google search
Kong C.-Y., Guo Z., Song P., Zhang X., Yuan Y.-P., Teng T., Yan L., Tang Q.-Z. (2022) Underlying the mechanisms of doxorubicin-induced acute cardiotoxicity: oxidative stress and cell death. Int. J. Biol. Sci., 18(2), 760–770. CrossRef Scholar google search
Qin L., Wu L., Jiang S., Yang D., He H., Zhang F., Zhang P. (2018) Multifunctional micelle delivery system for overcoming multidrug resistance of doxorubicin. J. Drug Target., 26(4), 289–295. CrossRef Scholar google search
Carvalho C., Santos R.X., Cardoso S., Correia S., Oliveira P.J., Santos M.S., Moreira P.I. (2009) Doxorubicin: the good, the bad and the ugly effect. Curr. Med. Chem., 16(25), 3267–3285. CrossRef Scholar google search
Ansari L., Shiehzadeh F., Taherzadeh Z., Nikoofal-Sahlabadi S., Momtazi-Borojeni A.A., Sahebkar A., Eslami S. (2017) The most prevalent side effects of pegylated liposomal doxorubicin monotherapy in women with metastatic breast cancer: a systematic review of clinical trials. Cancer Gene Ther., 24(5), 189–193. CrossRef Scholar google search
Prados J., Melguizo C., Ortiz R., Vélez C., Alvarez P.J., Arias J.L., Ruíz M.A., Gallardo V., Aranega A. (2012) Doxorubicin-loaded nanoparticles: new advances in breast cancer therapy. Anticancer Agents Med. Chem., 12(9), 1058–1070. CrossRef Scholar google search
Zitzmann S., Ehemann V., Schwab M. (2002) Arginine-glycine-aspartic acid (RGD)-peptide binds to both tumor and tumor-endothelial cells in vivo. Cancer Res., 62(18), 5139–5143. Scholar google search
Tsai C.-C., Yang Y.-C.S.H., Chen Y.-F., Huang L.-Y., Yang Y.-N., Lee S.-Y., Wang W.-L., Lee H.-L., Whang-Peng J., Lin H.-Y., Wang K. (2023) Integrins and actions of androgen in breast cancer cells., 12(17), 2126. CrossRef Scholar google search
Lan K.-C., Wei K.-T., Lin P.-W,. Lin C.-C., Won P.-L., Liu Y.-F., Chen Y.-J., Cheng B.-H., Chu T.M.-G., Chen J.-F., Huang K.-E., Chang C., Kang H.-Y. (2022) Targeted activation of androgen receptor signaling in the periosteum improves bone fracture repair. Cell Death Dis., 13(2), 123. CrossRef Scholar google search
Bogdanowich-Knipp S.J., Jois D.S.S., Siahaan T.J. (1999) The effect of conformation on the solution stability of linear vs. cyclic RGD peptides. J. Pept. Res., 53(5), 523–529. CrossRef Scholar google search
Bogdanowich-Knipp S.J., Chakrabarti S., Williams T.D., Dillman R.K., Siahaan T.J. (1999) Solution stability of linear vs. cyclic RGD peptides. J. Pept. Res., 53(5), 530–541. CrossRef Scholar google search
Jiang Y., Wang C., Zhang M., Liu L., Gao X., Zhang S., Ye D. (2023) Study of folate-based carbon nanotube drug delivery systems targeted to folate receptor α by molecular dynamic simulations. Int. J. Biol. Macromol., 244, 125386. CrossRef Scholar google search
Zwick G.L., Mansoori G.A., Jeffery C.J. (2012) Utilizing the folate receptor for active targeting of cancer nanotherapeutics. Nano Rev., 3, 18496. CrossRef Scholar google search
Mansoori G.A., Brandenburg K.S., Shakeri-Zadeh A. (2010) A comparative study of two folate-conjugated gold nanoparticles for cancer nanotechnology applications. Cancers, 2(4), 1911–1928. CrossRef Scholar google search
Luo W., Wen G., Yang L., Tang J., Wang J., Wang J., Zhang S., Zhang L., Ma F., Xiao L., Wang Y., Li Y. (2017) Dual-targeted and pH-sensitive doxorubicin prodrug-microbubble complex with ultrasound for tumor treatment. Theranostics, 7(2), 452–465. CrossRef Scholar google search
Терешкина Ю.А., Бедретдинов Ф.Н., Кострюкова Л.В. (2023) Двухвекторная транспортная фосфолипидная наносистема доксорубицина: накопление в клетках рака молочной железы in vitro. Биомедицинская химия, 69(6), 409–419. CrossRef Scholar google search
Song Z., Lin Y., Zhang X., Feng C., Lu Y., Gao Y., Dong C. (2017) Cyclic RGD peptide-modified liposomal drug delivery system for targeted oral apatinib administration: enhanced cellular uptake and improved therapeutic effects. Int. J. Nanomedicine, 12, 1941–1958. CrossRef Scholar google search
Xu B., Yuan L., Hu Y., Xu Z., Qin J.-J., Cheng X.-D. (2021) Synthesis, characterization, cellular uptake, and in vitro anticancer activity of fullerenol-doxorubicin conjugates. Front. Pharmacol., 11, 598155. CrossRef Scholar google search
Sheldon K., Liu D., Ferguson J., Gariepy J. (1995) Loligomers: design of de novo peptide-based intracellular vehicles. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92(6), 2056–2060. CrossRef Scholar google search
Wan D., Liu Y., Guo X., Zhang J., Pan J. (2022) Intelligent drug delivery by peptide-based dual-function micelles. Int. J. Mol. Sci., 23(17), 9698. CrossRef Scholar google search
Dinakar Y.H., Karole A., Parvez S., Jain V., Mudavath S.L. (2023) Folate receptor targeted NIR cleavable liposomal delivery system augment penetration and therapeutic efficacy in breast cancer. Biochim. Biophys. Acta Gen. Subj., 1867(9), 130396. CrossRef Scholar google search
Tikhonova E.G., Sanzhakov M.A., Tereshkina Yu.A., Kostryukova L.V., Khudoklinova Yu.Yu., Orlova N.A., Bobrova D.V., Ipatova O.M. (2022) Drug transport system based on phospholipid nanoparticles: production technology and characteristics. Pharmaceutics, 14(11), 2522. CrossRef Scholar google search
Danaei M., Dehghankhold M., Ataei S., Hasanzadeh Davarani F., Javanmard R., Dokhani A., Khorasani S., Mozafari M.R. (2018) Impact of particle size and polydispersity index on the clinical applications of lipidic nanocarrier systems. Pharmaceutics, 10(2), 57. CrossRef Scholar google search
Bhattacharjee S. (2016) DLS and zeta potential — What they are and what they are not?. J. Control. Release, 235, 337–351. CrossRef Scholar google search
Meng F., Zhong Y., Cheng R., Deng C., Zhong Z. (2014) pH-sensitive polymeric nanoparticles for tumor-targeting doxorubicin delivery: concept and recent advances. Nanomedicine, 9(3), 487–499. CrossRef Scholar google search
Gai Y., Jiang Y., Long Y., Sun L., Liu Q., Qin C., Zhang Y., Zeng D., Lan X. (2020) Evaluation of an integrin αvβ3 and aminopeptidase N dual-receptor targeting tracer for breast cancer imaging. Mol. Pharm., 17(1), 349–358. CrossRef Scholar google search
Das D., Koirala N., Li X., Khan N., Dong F., Zhang W., Mulay P., Shrikhande G., Puskas J., Drazba J., McLennan G. (2020) Screening of polymer-based drug delivery vehicles targeting folate receptors in triple-negative breast cancer. J. Vasc. Interv. Radiol., 31(11), 1866–1873.e2. CrossRef Scholar google search
Godugu K., Sudha T., Davis P.J., Mousa S.A. (2021) Nano diaminopropane tetrac and integrin αvβ3 expression in different cancer types: anti-cancer efficacy and safety. Cancer Treat. Res. Commun., 28, 100395. CrossRef Scholar google search
Zagami R., Rapozzi V., Piperno A., Scala A., Triolo C., Trapani M., Xodo L.E., Monsù Scolaro L., Mazzaglia A. (2019) Folate-decorated amphiphilic cyclodextrins as cell-targeted nanophototherapeutics. Biomacromolecules, 20(7), 2530–2544. CrossRef Scholar google search
Yoshida T., Oide N., Sakamoto T., Yotsumoto S., Negishi Y., Tsuchiya S., Aramaki Y. (2006) Induction of cancer cell-specific apoptosis by folate-labeled cationic liposomes. J. Control. Release, 111(3), 325–332. CrossRef Scholar google search
Lanza P., Felding-Habermann B., Ruggeri Z.M., Zanetti M., Billetta R. (1997) Selective interaction of a conformationallyconstrained Arg-Gly-Asp (RGD) motif with the integrin receptor alphavbeta3 expressed on human tumor cells. Blood Cells Mol. Dis., 23(2), 230–241. CrossRef Scholar google search
Kostryukova L.V., Tereshkina Y.A., Tikhonova E.G., Khudoklinova Y.Y., Bobrova D.V., Gisina A.M., Morozevich G.E., Pronina V.V., Bulko T.V., Shumyantseva V.V. (2023) Effect of an NGR peptide on the efficacy of the doxorubicin phospholipid delivery system. Nanomaterials, 13(4), 2229. CrossRef Scholar google search
Rivankar S. (2014) An overview of doxorubicin formulations in cancer therapy. J. Cancer Res. Ther., 10(4), 853–858. CrossRef Scholar google search
Feng X., Wu C., Yang W., Wu J., Wang P. (2022) Mechanism-based sonodynamic-chemo combinations against triple-negative breast cancer. Int. J. Mol. Sci., 23(14), 7981. CrossRef Scholar google search
