Использование in silico подходов для оценки потенциальных нежелательных реакций новых фармацевтических субстанций позволяет уменьшить риски, а также финансовые и временные затраты, связанные с разработкой лекарственных средств. С помощью разработанного нами ранее метода выявления химических мотивов, ассоциированных с определёнными типами нежелательной биологической активности, мы оценили “off-target” токсичность клинически исследуемых фармацевтических субстанций, чтобы оценить потенциальные риски их дальнейшего исследования и использования в клинической практике. Для этого созданы структурные фрагменты, высокоспецифичные для ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста и дипептидилпептидазы 4 — двух молекулярных мишеней, ассоциированных с широким спектром нежелательных реакций. Проведён поиск соединений, содержащих созданные фрагменты, среди 12070 записей базы данных PubChem, содержащих информацию о проведении клинических испытаний. Показано, что пять соединений, исследуемых в фазах I и II, могут обладать неблагоприятным соотношением “польза-риск”, возникающим из-за потенциального ингибирования одного из двух анализируемых ферментов. Применение подобных аналитических стратегий на ранних доклинических этапах разработки может значительно снизить совокупные финансовые и временные затраты, способствуя ускоренному выводу на рынок более безопасных и доступных лекарственных средств.
Загрузить PDF:
Ключевые слова: in silico исследования, нежелательные молекулярные мишени, “off-target” токсичность, структурные фрагменты, нежелательные реакции
Савосина П.И. и др. Прогноз потенциальных нежелательных лекарственных реакций с использованием высокоспецифичных структурных фрагментов // Биомедицинская химия. - 2025. - Т. 71. -N 6. - С. .
Савосина П.И. и др., "Прогноз потенциальных нежелательных лекарственных реакций с использованием высокоспецифичных структурных фрагментов." Биомедицинская химия 71.6 (2025): .
Савосина, П. И., Филимонов, Д. А., Дружиловский, Д. С. (2025). Прогноз потенциальных нежелательных лекарственных реакций с использованием высокоспецифичных структурных фрагментов. Биомедицинская химия, 71(6), .
Список литературы
Zhai J., Yan H., Zhang J., Yan H., Ma J., Zhang S. (2025) A comprehensive analysis of adverse drug reactions in 2020–2023: case studies. Front. Pharmacol., 16, 1628347. CrossRef Scholar google search
Bennett C.L., Hoque S., Olivieri N., Taylor M.A., Aboulafia D., Lubaczewski C., Bennett A.C., Vemula J., Schooley B., Witherspoon B.J., Godwin A.C., Ray P.S., Yarnold P.R., Ausdenmoore H.C., Fishman M., Herring G., Ventrone A., Aldaco J., Hrushesky W.J., Restaino J., Thomsen H.S., Yarnold P.R., Marx R., Migliorati C., Ruggiero S., Nabhan C., Carson K.R., McKoy J.M., Yang Y.T., Schoen M.W., Knopf K., Martin L., Sartor O., Rosen S., Smith W.K. (2020) Consequences to patients, clinicians, and manufacturers when very serious adverse drug reactions are identified (1997–2019): a qualitative analysis from the Southern Network on Adverse Reactions (SONAR). EClinicalMedicine, 31, 100693. CrossRef Scholar google search
Tan Y., Hu Y., Liu X., Yin Z., Chen X.-W., Liu M. (2016) Improving drug safety: From adverse drug reaction knowledge discovery to clinical implementation. Methods, 110, 14–25. CrossRef Scholar google search
Jenkinson S., Schmidt F., Rosenbrier Ribeiro L., Delaunois A., Valentin J.-P. (2020) A practical guide to secondary pharmacology in drug discovery. J. Pharmacol. Toxicol. Methods, 105, 106869. CrossRef Scholar google search
Dey S., Luo H., Fokoue A., Hu J., Zhang P. (2018) Predicting adverse drug reactions through interpretable deep learning framework. BMC Bioinformatics, 19(Suppl 21), 476. CrossRef Scholar google search
Scott C., Dodson A., Saulnier M., Snyder K., Racz R. (2022) Analysis of secondary pharmacology assays received by the US Food and Drug Administration. J. Pharmacol. Toxicol. Methods, 117, 107205. CrossRef Scholar google search
Guggina L.M., Choi A.W., Choi J.N. (2017) EGFR inhibitors and cutaneous complications: a practical approach to management. Oncol. Ther., 5, 135–148. CrossRef Scholar google search
Mascolo A., Rafaniello C., Sportiello L., Sessa M., Cimmaruta D., Rossi F., Capuano A. (2016) Dipeptidyl peptidase (DPP)-4 inhibitor-induced arthritis/arthralgia: a review of clinical cases. Drug Safety, 39(5), 401–407. CrossRef Scholar google search
Noguchi Y., Murayama A., Esaki H., Sugioka M., Koyama A., Tachi T., Teramachi H. (2021) Angioedema caused by drugs that prevent the degradation of vasoactive peptides: a pharmacovigilance database study. J. Clin. Med., 10(23), 5507. CrossRef Scholar google search
Савосина П.И., Дружиловский Д.С., Филимонов Д.А., Поройков В.В. (2025) Конструирование высокоспецифичных структурных фрагментов для фильтрации соединений с нежелательной активностью. Biomedical Chemistry: Research and Methods, 8(4), e00303. CrossRef Scholar google search
PubChem database. Table of Contents. Clinical trials. Retrieved November 2, 2025, from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/classification/?hid=72& hnid=1856916&cache_uid_type=Compound&alias= PubChem %20Compound%20TOC:%20Clinical%20Trials. Scholar google search
United States Federal Register. Food and Drug Administration. Docket No. FDA–2024–N–3165. Retrieved November 24, 2025, from: https://www.federalregister.gov/d/2024-15371. Scholar google search
US Food and Drug Administration. FDA Drug Shortages. Saxagliptin Tablets. Retrieved November 24, 2025, from: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/drugshortages/ dsp_ActiveIngredientDetails.cfm?AI=Saxagliptin+Tablets &st=d&tab=tabs-4&panels=0. Scholar google search
Swanson C.D., Akama-Garren E.H., Stein E.A., Petralia J.D., Ruiz P.J., Edalati A., Lindstrom T.M., Robinson W.H. (2012) Inhibition of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase ameliorates collagen-induced arthritis. J. Immunol., 188(7), 3513–3521. CrossRef Scholar google search
Savosina P., Druzhilovskiy D., Filimonov D., Poroikov V. (2024) WWAD: the most comprehensive small molecule World Wide Approved Drug database of therapeutics. Front. Pharmacol., 15, 1473279. CrossRef Scholar google search
Yang F., Takagaki Y., Yoshitomi Y., Ikeda T., Li J., Kitada M., Kumagai A., Kawakita E., Shi S., Kanasaki K., Koya D. (2019) Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 accelerates epithelial-mesenchymal transition and breast cancer metastasis via the CXCL12/CXCR4/mTOR axis. Cancer Res., 79(4), 735–746. CrossRef Scholar google search
FDA Drug Safety Communication: FDA warns that DPP-4 inhibitors for type 2 diabetes may cause severe joint pain. Retrieved November 2, 2025, from: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/ fda-drug-safety-communication-fda-warns-dpp-4-inhibitorstype- 2-diabetes-may-cause-severe-joint-pain. Scholar google search
