Репозиционирование лекарств для терапии большого депрессивного расстройства на основе прогноза лекарственно-индуцированных изменений экспрессии генов
Иванов С.М.1 , Лагунин А.А.1, Поройков В.В.2
1. Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича, Москва, Россия; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, Москва, Россия 2. Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича, Москва, Россия
Большое депрессивное расстройство (БДР) — одно из самых распространённых заболеваний, которым страдают миллионы людей во всем мире. Использование существующих антидепрессантов во многих случаях не позволяет добиться устойчивой ремиссии, вероятно, из-за недостаточного понимания этиопатогенеза заболевания. Это указывает на необходимость разработки более эффективных лекарств на основе глубокого понимания патофизиологии БДР. Поскольку разработка новых препаратов является длительным процессом и требует больших финансовых затрат, репозиционирование лекарств является многообещающей альтернативой. В данном исследовании мы применили недавно разработанный нами подход DIGEP-Pred для поиска лекарств, вызывающих изменения в экспрессии генов, связанных с БДР, с последующей идентификацией их потенциальных мишеней, также связанных с БДР, и молекулярных механизмов антидепрессивных эффектов. Анализ включал следующие этапы. Во-первых, мы выполнили прогноз лекарственно-индуцированных изменений экспрессии генов для 3690 лекарств, зарегистрированных в разных странах мира, с использованием связей “структура-активность” (ССА). Анализ обогащения заболеваний, применённый к предсказанным генам, позволил идентифицировать лекарства, которые оказывали существенное влияние на экспрессию генов, связанных с БДР. Во-вторых, потенциальные белки-мишени лекарств, являющиеся мастер-регуляторами, которые ответственны за наблюдаемые изменения экспрессии генов, были идентифицированы с помощью прогноза на основе ССА и анализа молекулярных сетей. Для дальнейшего анализа были отобраны только те лекарства, потенциальные мишени которых, согласно опубликованным данным, были связаны с БДР. В-третьих, поскольку новые антидепрессанты должны действовать в тканях мозга, нами были выбраны лекарства с пероральным способом применения, а их проницаемость через гематоэнцефалический барьер была оценена с использованием имеющихся экспериментальных данных и прогноза in silico. В результате мы выявили 19 лекарств, которые потенциально могут быть репозиционированы для терапии БДР. Эти лекарства относятся к различным терапевтическим категориям, включая адренергические/дофаминергические средства, противорвотные, антигистаминные, противокашлевые средства и миорелаксанты. Для многих из найденных лекарств известны или предсказаны взаимодействия с белками-мишенями, связь которых с БДР хорошо изучена, включая моноаминовые (серотонин, адреналин, дофамин) и ацетилхолиновые рецепторы и транспортеры, а также с менее тривиальными мишенями, включая рецептор галанина типа 3 (GALR3), эстрогеновый рецептор 1, связанный с G-белком (GPER1), протеинкиназы JAK3 и ULK1. Важно, что большинство из 19 лекарств воздействуют на две или более мишени, связанные с БДР, что может приводить к более сильному воздействию на экспрессию генов и, как следствие, к более выраженному терапевтическому эффекту. Таким образом, идентифицированные 19 лекарств могут являться перспективными кандидатами для терапии БДР.
Иванов С.М., Лагунин А.А., Поройков В.В. (2024) Репозиционирование лекарств для терапии большого депрессивного расстройства на основе прогноза лекарственно-индуцированных изменений экспрессии генов. Биомедицинская химия, 70(6), 403-412.
Иванов С.М. и др. Репозиционирование лекарств для терапии большого депрессивного расстройства на основе прогноза лекарственно-индуцированных изменений экспрессии генов // Биомедицинская химия. - 2024. - Т. 70. -N 6. - С. 403-412.
Иванов С.М. и др., "Репозиционирование лекарств для терапии большого депрессивного расстройства на основе прогноза лекарственно-индуцированных изменений экспрессии генов." Биомедицинская химия 70.6 (2024): 403-412.
Иванов, С. М., Лагунин, А. А., Поройков, В. В. (2024). Репозиционирование лекарств для терапии большого депрессивного расстройства на основе прогноза лекарственно-индуцированных изменений экспрессии генов. Биомедицинская химия, 70(6), 403-412.
Список литературы
WHO website. Retrieved October 9, 2024, from: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/depression. Scholar google search
Caldiroli A., Capuzzi E., Tagliabue I., Capellazzi M., Marcatili M., Mucci F., Colmegna F., Clerici M., Buoli M., Dakanalis A. (2021) Augmentative pharmacological strategies in treatment-resistant major depression: A comprehensive review. Int. J. Mol. Sci., 22(23), 13070. CrossRef Scholar google search
di Masi J.A., Grabowski H.G., Hansen R.W. (2016) Innovation in the pharmaceutical industry: New estimates of R&D costs. J. Health Econ., 47, 20–33. CrossRef Scholar google search
Mullard A. (2012) Drug repurposing programmes get lift off. Nat. Rev. Drug Discov., 11(7), 505–506. CrossRef Scholar google search
Mullard A. (2014) Bank tests drug development waters. Nat. Rev. Drug Discov., 13(9), 643–644. CrossRef Scholar google search
Roessler H.I., Knoers N.V.A.M., van Haelst M.M., van Haaften G. (2021) Drug repurposing for rare diseases. Trends Pharmacol. Sci., 42(4), 255–267. CrossRef Scholar google search
Bortolasci C.C., Jaehne E.J., Hernández D., Spolding B., Connor T., Panizzutti B., Dean O.M., Crowley T.M., Yung A.R., Gray L., Kim J.H., van den Buuse M., Berk M., Walder K. (2023) Metergoline shares properties with atypical antipsychotic drugs identified by gene expression signature screen. Neurotox. Res., 41(6), 502–513. CrossRef Scholar google search
Lamb J., Crawford E.D., Peck D., Modell J.W., Blat I.C., Wrobel M.J., Lerner J., Brunet J.P., Subramanian A., Ross K.N., Reich M., Hieronymus H., Wei G., Armstrong S.A., Haggarty S.J., Clemons P.A., Wei R., Carr S.A., Lander E.S., Golub T.R. (2006) The Connectivity Map: Using gene-expression signatures to connect small molecules, genes, and disease. Science, 313(5795), 1929–1935. CrossRef Scholar google search
Musa A., Ghoraie L.S., Zhang S.D., Glazko G., Yli-Harja O., Dehmer M., Haibe-Kains B., Emmert-Streib F. (2018) A review of connectivity map and computational approaches in pharmacogenomics. Brief. Bioinform., 19(3), 506–523. CrossRef Scholar google search
Shoaib M., Giacopuzzi E., Pain O., Fabbri C., Magri C., Minelli A., Lewis C.M., Gennarelli M. (2021) Investigating an in silico approach for prioritizing antidepressant drug prescription based on drug-induced expression profiles and predicted gene expression. Pharmacogenomics J., 21(1), 85–93. CrossRef Scholar google search
Lagunin A., Ivanov S., Rudik A., Filimonov D., Poroikov V. (2013) DIGEP-Pred: Web service for in silico prediction of drug-induced gene expression profiles based on structural formula. Bioinformatics, 29(16), 2062–2063. CrossRef Scholar google search
Davis A.P., Wiegers T.C., Johnson R.J., Sciaky D., Wiegers J., Mattingly C.J. (2023) Comparative Toxicogenomics Database (CTD): Update 2023. Nucleic Acids Res., 51(D1), D1257–D1262. CrossRef Scholar google search
Filimonov D.A., Lagunin A.A., Gloriozova T.A., Rudik A.V., Druzhilovskii D.S., Pogodin P.V., Poroikov V.V. (2014) Prediction of the biological activity spectra of organic compounds using the Pass Online web resource. Chem. Heterocycl. Comp., 50(3), 444–457. CrossRef Scholar google search
Lagunin A., Stepanchikova A., Filimonov D., Poroikov V. (2000) PASS: Prediction of activity spectra for biologically active substances. Bioinformatics, 16(8), 747–748. CrossRef Scholar google search
Поройков В.В., Филимонов Д.А., Глориозова Т.А., Лагунин А.А., Дружиловский Д.С., Рудик А.В., Столбов Л.А., Дмитриев А.В., Тарасова О.А., Иванов С.М., Погодин П.В. (2019) Компьютерный прогноз спектров биологической активности органических соединений: возможности и ограничения. Известия Академии наук. Серия химическая, 12, 2143–2154. CrossRef Scholar google search
Ivanov S.M., Rudik A.V., Lagunin A.A., Filimonov D.A., Poroikov V.V. (2024) DIGEP-Pred 2.0: A web application for predicting drug-induced cell signaling and gene expression changes. Mol. Inform., e202400032. CrossRef Scholar google search
Savosina P., Druzhilovskiy D., Filimonov D., Poroikov V. (2024) WWAD: The most comprehensive small molecule World Wide Approved Drug database of therapeutics. Front. Pharmacol., 15, 1473279. CrossRef Scholar google search
Piñero J., Ramírez-Anguita J.M., Saüch-Pitarch J., Ronzano F., Centeno E., Sanz F., Furlong L.I. (2020) The DisGeNET knowledge platform for disease genomics: 2019 update. Nucleic Acids Res., 48(D1), D845–D855. CrossRef Scholar google search
Knox C., Wilson M., Klinger C.M., Franklin M., Oler E., Wilson A., Pon A., Cox J., Chin N.E.L., Strawbridge S.A., Garcia-Patino M., Kruger R., Sivakumaran A., Sanford S., Doshi R., Khetarpal N., Fatokun O., Doucet D., Zubkowski A., Rayat D.Y., Jackson H., Harford K., Anjum A., Zakir M., Wang F., Tian S., Lee B., Liigand J., Peters H., Wang R.Q.R., Nguyen T., So D., Sharp M., da Silva R., Gabriel C., Scantlebury J., Jasinski M., Ackerman D., Jewison T., Sajed T., Gautam V., Wishart D.S. (2024) DrugBank 6.0: The DrugBank knowledgebase for 2024. Nucleic Acids Res., 52(D1), D1265–D1275. CrossRef Scholar google search
Avram S., Wilson T.B., Curpan R., Halip L., Borota A., Bora A., Bologa C.G., Holmes J., Knockel J., Yang J.J., Oprea T.I. (2023) DrugCentral 2023 extends human clinical data and integrates veterinary drugs. Nucleic Acids Res., 51(D1), D1276–D1287. CrossRef Scholar google search
Lagunin A.A., Rudik A.V., Pogodin P.V., Savosina P.I., Tarasova O.A., Dmitriev A.V., Ivanov S.M., Biziukova N.Y., Druzhilovskiy D.S., Filimonov D.A., Poroikov V.V. (2023) CLC-Pred 2.0: A freely available web application for in silico prediction of human cell line cytotoxicity and molecular mechanisms of action for druglike compounds. Int. J. Mol. Sci., 24(2), 1689. CrossRef Scholar google search
Müller-Dott S., Tsirvouli E., Vazquez M., Ramirez Flores R.O., Badia-i-Mompel P., Fallegger R., Türei D., Lægreid A., Saez-Rodriguez J. (2023) Expanding the coverage of regulons from high-confidence prior knowledge for accurate estimation of transcription factor activities. Nucleic Acids Res., 51(20), 10934–10949. CrossRef Scholar google search
Türei D., Korcsmáros T., Saez-Rodriguez J. (2016) OmniPath: guidelines and gateway for literature-curated signaling pathway resources. Nat. Methods, 13(12), 966–967. CrossRef Scholar google search
Lee T., Yoon Y. (2018) Drug repositioning using drug-disease vectors based on an integrated network. BMC Bioinformatics, 19(1), 446. CrossRef Scholar google search
Yu H., Choo S., Park J., Jung J., Kang Y., Lee D. (2016) Prediction of drugs having opposite effects on disease genes in a directed network. BMC Syst. Biol., 10(Suppl 1), 2. CrossRef Scholar google search
Meng F., Xi Y., Huang J., Ayers P.W. (2021) A curated diverse molecular database of blood-brain barrier permeability with chemical descriptors. Sci. Data, 8(1), 289. CrossRef Scholar google search
Fu L., Shi S., Yi J., Wang N., He Y., Wu Z., Peng J., Deng Y., Wang W., Wu C., Lyu A., Zeng X., Zhao W., Hou T., Cao D. (2024) ADMETlab 3.0: An updated comprehensive online ADMET prediction platform enhanced with broader coverage, improved performance, API functionality and decision support. Nucleic Acids Res., 52(W1), W422–W431. CrossRef Scholar google search
Pires D.E., Blundell T.L., Ascher D.B. (2015) pkCSM: Predicting small-molecule pharmacokinetic and toxicity properties using graph-based signatures. J. Med. Chem., 58(9), 4066–4072. CrossRef Scholar google search
Demsie D.G., Altaye B.M., Weldekidan E., Gebremedhin H., Alema N.M., Tefera M.M., Bantie A.T. (2020) Galanin receptors as drug target for novel antidepressants: Review. Biologics, 14, 37–45. CrossRef Scholar google search
Freimann K., Kurrikoff K., Langel Ü. (2015) Galanin receptors as a potential target for neurological disease. Expert Opin. Ther. Targets, 19(12), 1665–1676. CrossRef Scholar google search
Lu C.L., Herndon C. (2017) New roles for neuronal estrogen receptors. Neurogastroenterol. Motil., 29(7), e13121. CrossRef Scholar google search
Toumba M., Kythreotis A., Panayiotou K., Skordis N. (2024) Estrogen receptor signaling and targets: Bones, breasts and brain (review). Mol. Med. Rep., 30(2), 144. CrossRef Scholar google search
Zhang Y., Tan X., Tang C. (2024) Estrogen-immunoneuromodulation disorders in menopausal depression. J. Neuroinflammation, 21(1), 159. CrossRef Scholar google search
Gałecka M., Szemraj J., Su K.P., Halaris A., Maes M., Skiba A., Gałecki P., Bliźniewska-Kowalska K. (2022) Is the JAK-STAT signaling pathway involved in the pathogenesis of depression? J. Clin. Med., 11(7), 2056. CrossRef Scholar google search
Gulbins A., Grassme H., Hoehn R., Kohnen M., Edwards M.J., Kornhuber J., Gulbins E. (2016) Role of janus-kinases in major depressive disorder. Neurosignals, 24(1), 71–80. CrossRef Scholar google search
Huang X., Wu H., Jiang R., Sun G., Shen J., Ma M., Ma C., Zhang S., Huang Z., Wu Q., Chen G., Tao W. (2018) The antidepressant effects of α-tocopherol are related to activation of autophagy via the AMPK/mTOR pathway. Eur. J. Pharmacol., 833, 1–7. CrossRef Scholar google search
Zhang X., Bu H., Jiang Y., Sun G., Jiang R., Huang X., Duan H., Huang Z., Wu Q. (2019) The antidepressant effects of apigenin are associated with the promotion of autophagy via the mTOR/AMPK/ULK1 pathway. Mol. Med. Rep., 20(3), 2867–2874. CrossRef Scholar google search
Garay R.P., Bourin M., de Paillette E., Samalin L., Hameg A., Llorca P.M. (2016) Potential serotonergic agents for the treatment of schizophrenia. Expert Opin. Investig. Drugs, 25(2), 159–170. CrossRef Scholar google search
Haus U., Varga B., Stratz T., Späth M., Müller W. (2000) Oral treatment of fibromyalgia with tropisetron given over 28 days: Influence on functional and vegetative symptoms, psychometric parameters and pain. Scand. J. Rheumatol., 29(sup113), 55–58. CrossRef Scholar google search
Lecrubier Y., Puech A.J., Azcona A., Bailey P.E., Lataste X. (1993) A randomized double-blind placebo-controlled study of tropisetron in the treatment of outpatients with generalized anxiety disorder. Psychopharmacology (Berlin), 112(1), 129–133. CrossRef Scholar google search
Lin J., Liu W., Guan J., Cui J., Shi R., Wang L., Chen D., Liu Y. (2023) Latest updates on the serotonergic system in depression and anxiety. Front. Synaptic. Neurosci., 15, 1124112. CrossRef Scholar google search
Greenway S.E., Pack A.T., Greenway F.L. (1995) Treatment of depression with cyproheptadine. Pharmacotherapy, 15(3), 357–360. CrossRef Scholar google search
Khurana K., Bansal N. (2019) Lacidipine attenuates reserpine-induced depression-like behavior and oxido-nitrosative stress in mice. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 392(10), 1265–1275. CrossRef Scholar google search
Khan I., Kahwaji C.I. (2023) Cyclobenzaprine. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024. Scholar google search
Ratajczak P., Kus K., Zielińska-Przyjemska M., Skórczewska B., Zaprutko T., Kopciuch D., Paczkowska A., Nowakowska E. (2020) Antistress and antidepressant properties of dapoxetine and vortioxetine. Acta Neurobiol. Exp. (Warsaw), 80(3), 217–224. CrossRef Scholar google search
Garcia-Recio S., Gascón P. (2015) Biological and pharmacological aspects of the NK1-receptor. Biomed. Res. Int., 2015, 495704. CrossRef Scholar google search
Muñoz M., Coveñas R. (2014) Involvement of substance P and the NK-1 receptor in human pathology. Amino Acids, 46(7), 1727–1750. CrossRef Scholar google search
Sadri A. (2023) Is target-based drug discovery efficient? Discovery and “off-target” mechanisms of all drugs. J. Med. Chem., 66(18), 12651–12677. CrossRef Scholar google search
Hopkins A.L. (2008) Network pharmacology: The next paradigm in drug discovery. Nat. Chem. Biol., 4(11), 682–690. CrossRef Scholar google search
